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时间走到2023年，非小细胞肺癌（NSCLC）的围术期免疫治疗，终于到了收获成果的季节，多项让业界翘首以待的关键临床研究，都相继达到了主要终点，明确了免疫治疗缩瘤降期、降低术后复发风险的作用。
而且非常值得一提的是，在免疫新辅助治疗、免疫辅助治疗各自有标志性研究成功之后，免疫治疗贯穿围术期全程、即所谓“夹心饼”式的围术期治疗方案，也终于在今年成功“冲线”，初步疗效数据相当抢眼。
今天的《新英格兰医学杂志》，又正式刊发了一项NSCLC围术期“夹心饼”式免疫治疗的重要研究——NADIM II研究成果：IIIA/IIIB期可手术患者接受纳武利尤单抗+化疗新辅助治疗，且术后继续纳武利尤单抗辅助治疗，可实现全方位的治疗获益，其中2年总生存（OS）率较对照组提升了21.4%，死亡风险下降57%！
在术前新辅助治疗阶段，纳武利尤单抗组的病理学完全缓解（pCR）率就是对照组的5倍以上（37%/7%）；而在2年无进展生存率（PFS）上，纳武利尤单抗组也同样有巨大优势（67.2%/40.9%）。同时改善pCR、PFS和OS三大疗效指标，无疑预示着围术期“夹心饼”式免疫治疗的前景将极其广阔[1]。
论文首页截图
顾名思义，在NADIM-II研究之前，西班牙学者们还组织开展了NADIM研究，树立了NSCLC围术期免疫治疗的一块重要里程碑：纳武利尤单抗的“夹心饼”式围术期治疗，将IIIA期可手术NSCLC患者的3年OS率提升到了81.9%[2]。
虽说NADIM研究为“夹心饼”模式提供了关键的可行性证据，但还是有一些遗憾之处，比如作为一项单臂II期研究，NADIM研究未设置对照组，且只纳入IIIA期患者，所以NADIM II研究在设计上作出了相应调整。
NADIM II研究的设计概况如下图所示，调整主要在于允许可手术IIIB期（按AJCC第8版分期）患者入组，并将样本量扩大到86例患者（NADIM研究意向治疗人群共46例患者），术后纳武利尤单抗辅助治疗时长也从1年缩短至6个月。
NADIM II研究设计概况
（图片来源：2022 WCLC）
研究主要终点设置为免疫+化疗新辅助治疗的pCR率，次要终点则是24个月时的OS和PFS情况。在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）和世界肺癌大会（WCLC）上，NADIM II研究的疗效数据已初步披露，本次则是研究结果的正式见刊。
首先来看pCR情况：共有81例患者完成了研究规定的新辅助治疗流程（3个周期），纳武利尤单抗组中37%的患者成功达到pCR，而安慰剂对照组只有7%，两组拉开了30%的巨大差距（RR=5.34, 95% CI: 1.34-21.23，P=0.02）；两组的主要病理缓解（MPR）率则是53%对14%（RR=3.82），纳武利尤单抗组同样优势明显。
两组pCR率情况
在新辅助治疗结束后，纳武利尤单抗组有93%的患者（n=53）完成手术，其中90%为完全切除（R0切除，n=50），72%的患者实现了淋巴结降期，说明免疫+化疗新辅助治疗充分达到了缩瘤降期的目标；而对照组的手术率和R0切除率分别仅为69%和85%，且9例未能手术的患者中，有4例是因疾病进展失去手术机会。
两组患者手术率及未能手术的原因分析
新辅助治疗和外科结局的差异，再加上术后的免疫辅助治疗，最终都作用在了两组患者的PFS和OS数据上：纳武利尤单抗组患者的2年PFS率为67.2%，对照组仅为40.9%，即“夹心饼”治疗使疾病进展、复发或死亡风险下降了53%；两组2年OS率则是85.0%和63.6%，纳武利尤单抗组死亡风险下降57%。
两组PFS及OS率数据
安全性方面，纳武利尤单抗组有11名患者（19%）在新辅助治疗期间出现3-4级不良事件，且4例患者因不良事件停止新辅助治疗，但并无不良事件导致的手术延迟，术后辅助治疗期间的3-4级不良事件发生率则为5%（安慰剂组仅随访）。
不良事件发生情况
总体而言，NADIM II研究又为NSCLC围术期“夹心饼”式免疫治疗成功添砖加瓦，提供了疗效和安全性的有力证据。NSCLC围术期免疫治疗接下来的看点，应该是不同治疗模式间的直接对话了，谁才能最终脱颖而出，成为公认的最优解呢？
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参考文献：
[1]Provencio M, Nadal E, González-Larriba J L, et al. Perioperative Nivolumab and Chemotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023.
[2]Provencio M, Serna-Blasco R, Nadal E, et al. Overall survival and biomarker analysis of neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in operable stage IIIA Non–Small-Cell lung cancer (NADIM phase II trial)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(25): 2924-2933.
本文作者丨谭硕
