“Nature子刊”中南大学湘雅医院陈翔等团队揭示自噬相关分子特征的多组学表征，以改善癌症治疗

2022年10月30日02:49:12 科学 1022

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作者：Mia

导读：自噬，又称巨自噬，是一种进化保守的溶酶体降解分解代谢过程，细胞通过从受损的细胞器和蛋白质中回收营养物质来维持细胞内稳态。自噬是抗癌治疗产生耐药性的主要原因。科学家们为理解和克服自噬介导的治疗耐药做出了许多努力，但这些努力在临床应用中均未取得成功。

2022年10月26日，中南大学湘雅医院陈翔、刘洪团队，德克萨斯大学休斯顿健康科学中心Leng Han以及华中科技大学郭安源在Nature Communications上通讯发表了题为“Multi-omics characterization of autophagy-related molecular features for therapeutic targeting of autophagy”的研究论文。该研究使用单样本基因集富集分析（ssGSEA），评估了大量癌症样本中的自噬状态，然后进行全面分析以了解自噬中的分子改变。

https://www.nature.com/articles/s41467-022-33946-x#Sec

研究背景

自噬，又称巨自噬，是一种进化保守的溶酶体降解分解代谢过程，细胞通过从受损的细胞器和蛋白质中回收营养物质来维持细胞内稳态。自噬作为多种生物过程的串扰，可以通过从基因组学到转录组学和蛋白质组学的多层分子改变来影响癌症。然而，目前还没有一种综合的多组学分析来详细阐述癌症自噬相关的分子改变。

最近的研究展示了通过基于LC3的检测、基于SQSTM1/p62的检测以及通过电子显微镜直接观察自噬相关结构来估计自噬的稳健性。然而，在人类生理和病理条件下，这些方法目前都不可行。此外，许多研究表明，自噬是抗癌治疗的关键抗药机制，自噬抑制可以提高药物敏感性。基于这一有希望的证据，几十项涉及自噬抑制剂的临床试验正在进行中。

研究概述

研究人员估计了癌症基因组图谱（TCGA）中33种癌症类型的约10，000个肿瘤样本的肿瘤自噬状态。

为了了解与自噬过程相关的分子改变的普遍模式，研究人员将这些TCGA样本分为自噬得分高组、得分中等组和得分低组。自噬评分高组和自噬评分低组共24种肿瘤类型，而后测试了这24种癌症类型的5种不同的分子特征，包括20288个mRNAs, 218个蛋白质，2435个miRNAs, 3785个突变和450个体细胞拷贝数改变(SCNAs)。其中，mRNA表达显示出最大数量的变异；而体细胞变异显示出最小的变异，在八种癌症类型中只有51个突变。不同分子谱中每个分子特征的频率在癌症之间差异很大。

为了进一步了解自噬中的调控网络，在至少四种癌症中，研究人员鉴定了36个自噬相关的miRNA，并构建了miRNA靶标调控网络。研究人员发现，miRNA靶向的基因在多个自噬相关途径中富集，包括PI3K-AKT和MAPK信号通路。此外，在至少九种癌症中，有94个转录因子（TF）发生了显著变化，并且该TF靶向了1759个显著变化的mRNA。TF靶向的mRNA在9个信号通路中富集，包括自噬相关的PI3K-AKT信号通路。研究结果表明，TF在自噬中起着重要的调节作用。另外，自噬相关的SCNAs可以影响抗癌药物的敏感性，包括靶向治疗和免疫治疗的药物。

研究人员还发现在20种癌症类型中，共有32个 CAGs发生了显著变化，并且多种癌症类型在自噬诱导时对靶向这些 CAGs的药物具有耐药性或敏感性。与自噬抑制带来药物敏感性的传统观点相反，综合分析和体外/体内实验强调了利用个性化分子特征分析克服自噬诱导的多重耐药的机会。此外，进一步分析表明，DDIT4是介导自噬诱导以使肿瘤细胞对依托泊苷敏感的潜在靶标。