“领域快讯”2022 EHA 傅卫军教授：塞利尼索联合地塞米松为CAR-T治疗后R/R MM患者带来有效缓解

2022年06月30日08:32:35 科学 1089

CAR-T治疗后疾病进展的多发性骨髓瘤（MM）患者治疗选择往往有限¹。核输出蛋白1（XPO1）是一种主要核质转运蛋白，通常在MM中过表达。塞利尼索作为一种新型、口服选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），可抑制XPO1以诱导肿瘤细胞凋亡。2021年12月中国国家药品监督管理局（NMPA）批准塞利尼索联合地塞米松，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性（R/R）MM。

2022年欧洲血液学会（EHA）大会以线上线下结合的形式于6月9-12日举行，会议以推动血液领域发展为目的，公布了多项重要的血液系统疾病研究进展。本次EHA大会纳入了塞利尼索（ATG-010商品名：希维奥^®）联合低剂量地塞米松（Xd）治疗既往接受过CAR-T治疗的中国R/R MM患者¹的研究结果，医脉通对这一结果进行整理，并诚邀同济大学附属上海市第四人民医院傅卫军教授进行解读，以飨读者！

MARCH研究，为R/R MM患者带来临床获益

MARCH研究是一项纳入82例既往暴露且难治于一种蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）、一种免疫调节剂（来那度胺）以及末线难治的中国MM患者的单臂、多中心、II期临床研究。在每周的第1天和第3天口服塞利尼索（80 mg）联合地塞米松（20 mg），每四周为一周期。结果显示：改良的意向治疗（mITT）人群ORR为29.3%（95%CI 19.7，40.4）（P=0.0001），其中包括4例非常好的部分缓解（VGPR）患者和20例部分缓解（PR）患者。至PR或更好缓解的中位时间为1个月，中位缓解持续时间（DOR）为4.7个月（95%CI 2.02，NE）。随着治疗持续时间的延长，患者可获得更深缓解。中位随访时间为10.6个月，mITT人群的中位无进展生存期（PFS）为3.7个月，中位总生存期（OS）为13.2个月。最常见的3/4级不良事件（AE）包括贫血（57.3%）、血小板减少（51.2%）、淋巴细胞减少（42.7%）等。多次给药后未显示出明显的药物积累²。

MARCH研究亚组分析，为CAR-T治疗后R/R MM患者带来治疗新选择

本次EHA大会发布的研究为MARCH研究的一个亚组分析，此分析共纳入10例在研究筛选前进行淋巴细胞清除治疗后接受CAR-T疗法的患者。患者均接受塞利尼索（80 mg）联合地塞米松（20 mg）口服治疗，每周2次。此分析旨在评估Xd方案在既往接受CAR-T治疗的中国R/R MM患者中的疗效和安全性。

基线分析显示：10例患者的中位年龄为58.5岁。从首次确诊MM开始的疾病中位持续时间为5.2年。共6例患者出现高危细胞遗传学异常，包括4例患者存在del（17p）。3例患者基线时存在浆细胞瘤。5例患者疾病进展（PD）迅速，中位肿瘤负荷从入组筛选至第1周期第1天期间增加46.2%。患者既往接受的治疗方案中位数为9.5（范围：5-12），其中8例患者接受过6种以上治疗方案。4例患者暴露于达雷妥尤单抗（三类暴露）。

疗效分析如下表所示：患者ORR为50%，包括1例VGPR和4例PR患者。疾病控制率（DCR）为70%（定义为疗效达疾病稳定[SD]及以上）。截至2022年2月10日，所有患者均发生疾病进展，其中5例患者处于生存随访阶段。中位缓解持续时间（DOR）为1.4个月（95%CI：0.96，NE），中位PFS为1.9个月（95%CI：0.93，3.74）。中位OS未达到，估计的12个月OS率为70%。Xd方案治疗后发生疾病进展的患者中，4例患者接受了基于抗CD38单克隆抗体的治疗方案，4例患者接受了基于泊马度胺的治疗方案，4例患者接受了细胞毒性治疗，1例患者接受了第2次CAR-T治疗，2例患者因疾病快速进展后死亡而未接受任何治疗。1例患者接受塞利尼索联合来那度胺为基础的治疗方案并获得长期疾病控制。

表. 疗效分析结果

安全性分析显示：最常见的≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAEs），包括贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症和恶心。大多数事件可通过适当的支持治疗或剂量调整进行管理。4例患者治疗期间出现严重不良事件（TESAEs），包括贫血、肺炎、中性粒细胞减少症和上消化道出血。整个期间未发生导致治疗中止或死亡的TEAE。

综上所述，对于CAR-T治疗失败后迫切需要后续治疗的中国R/R MM患者亚组，Xd方案能使患者获得缓解，且具有可控的安全性特征。这表明塞利尼索是一种高效抗MM疗法，需要进一步研究，包括在早期前线治疗中使用塞利尼索联合其他抗MM疗法。

傅卫军教授点评

MM是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，多发于老年³。在过去半个世纪，随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善，蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体和CAR-T等疗法的临床应用，使MM的治疗进入靶向治疗时代。然而，MM在很大程度上仍然是不可治愈的，复发、难治仍然是治疗的主要问题⁴。

塞利尼索作为全球首个获批上市的口服选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），通过抑制XPO1活性，促进多种MM相关抑癌蛋白（TSPs）留在核内并且再激活，降低细胞浆内致癌蛋白水平，并激活糖皮质激素受体通路恢复激素敏感性，从而诱导肿瘤细胞凋亡。既往STORM研究和BOSTON研究都已证实塞利尼索联合多种药物治疗R/R MM具有显著临床疗效^5，6。

MARCH研究是一项在中国R/R MM患者中评价Xd方案的单臂、II期注册研究，结果显示患者ORR为29.3%（95%CI：19.7-40.4）。本次2022 EHA大会公布的塞利尼索治疗R/R MM的相关临床试验即为MARCH研究的一个亚组分析结果，此项塞利尼索联合低剂量地塞米松用于CAR-T治疗后的R/R MM患者的研究显示，Xd方案可为患者带来有效缓解，ORR为50%，延长生存期，估计12个月OS率为70%，且该方案安全性可控¹。此外，当研究中患者发生疾病进展后，其中1例使用塞利尼索联合来那度胺为基础的治疗方案的患者获得了长期疾病控制。可见，对于CAR-T治疗后疾病进展、治疗选择有限，以及迫切需要治疗的R/R MM患者而言，塞利尼索联合方案为其提供了全新的治疗选择。鉴于塞利尼索独特的作用机制，无论既往是否接受过特定治疗，Xd方案均可发挥抗肿瘤活性。

让我们期待未来能有更多关于塞利尼索的研究成果能够发表，希望未来塞利尼索能解决更多患者未被满足的临床需求，为患者带来临床获益！

傅卫军教授