脑是非小细胞肺癌（NSCLC）常见转移部位，30% NSCLC患者在整个疾病过程中会发生脑转移，一半的患者初诊时发现，一旦出现脑转移，患者的预后会很差，中位总生存时间（overall survival，OS）约3-14.8月，目前全身治疗选择仍然不能满足临床需要。
免疫疗法作为一种非常有效的新兴的癌症治疗方法被临床广泛接受，免疫检查点抑制剂（ICI）被认为是迄今为止最成功的免疫疗法。
肿瘤免疫治疗通常以免疫细胞为靶点，通过恢复免疫细胞的功能达到抗肿瘤的效果，可带来长期的持续临床获益。
近年来，美国FDA陆续批准了多个免疫检查点抑制剂（ICI）的临床适应症，主要包括PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂。我国也有多个PD-1单抗获批上市，大大增加了肿瘤患者对药物的可及性。
但是对于非小细胞肺癌伴有脑转移的患者，绝大部分临床试验将脑转移患者排除在外；只有入组的小部分无症状或得到控制的脑转移患者及回顾性分析的结果，我们今天做一具体分析。
脑转移机制：
肿瘤细胞先从原发灶进入血液循环，之后因血流剪切力的降低以及自身分泌的细胞因子作用而粘附于血管内皮，在VEGF和TAM（肿瘤相关巨噬细胞）的帮助下迁徙至血管外并通过刺激新生血管而不断生长发生转移，一旦进入脑实质，颅内的免疫微环境便开始发挥作用，星型细胞和小胶质细胞扮演重要角色。活化的星型细胞加速肿瘤增殖和脑内组织侵袭，分化为M2型的小胶质细胞则开始在肿瘤周围形成一层致密的胶囊式的保护罩，防止浸润淋巴细胞的侵袭。
曾经认为正常情况下脑是一免疫豁免器官，没有淋巴细胞浸润，而且脑实质还会分泌免疫抑制因子，IDO、TNF-b等，最近才很明确中枢神经系统（CNS）并非免疫豁免而是免疫独特，是通过脑膜进行持续免疫监视；而且T细胞可以透过血脑屏障和血肿瘤屏障；在脑转移出现时，颅内免疫免疫微环境发生变化，活化的淋巴细胞广泛浸润，其中既包括细胞毒性T细胞，也包括免疫抑制或耗竭型T细胞，此外还有大量单核细胞浸润。
有学者对116例发生脑转移的标本进行分析，显示PD-L1表达26.2%；超过50%的标本出现CD3、CD8或CD45RO+的TIL浸润，而浸润程度和脑组织水肿以及患者的预后密切相关，为免疫治疗发挥作用的环境基础。
对于肺癌脑转移，免疫治疗发挥作用的机理决定了药物本身是否通过血脑屏障并不重要，影响疗效的关键是是否动用更多的具有杀伤力的T细胞更多进入脑实质的肿瘤周围组织，动物模型显示相比于没有颅外转移灶的患者，出现颅外转移灶患者颅内病灶对ICI的反应率更高；进一步研究发现，提高肿瘤应答的原因并不在于扩增了颅脑浸润淋巴细胞的数量，而是通过将颅外的T细胞转运至颅内而完成对杀伤作用，即调集有限的TIL，集中T细胞的优势完成对脑转移的杀伤。
2016年《Lancet oncology》发布了帕博利珠单抗在未经治疗的恶性黑色素瘤和NSCLC脑转移患者中的开放标签前瞻性II期临床研究，该研究的研究对象是：未经治疗的恶性黑色素瘤或非小细胞肺癌脑转移患者；至少一个转移灶最长径在5-20mm之间；无相关的神经症状或激素治疗；非小细胞肺癌患者需PD-L1表达阳性。给药方案：帕博利珠单抗10 mg/kg，2周1次。研究终点：脑转移灶缓解率。
结果：18例黑色素瘤脑转移患者中有4例（22%）缓解；18例NSCLC脑转移患者有6例（33%）缓解；帕博利珠单抗在恶性黑色素瘤和NSCLC脑转移患者中观察到有效性和可耐受的安全性。这一结果表明帕博利珠单抗在未经治疗或进展的脑转移患者中具有一定疗效。
同年ASCO会议上一项CheckMate063& CheckMate 017 & 057 汇总分析结果显示经治的非小细胞肺癌脑转移患者使用纳武单抗治疗比使用多西他赛治疗中位OS更长（8.4月vs.6.2月），而纳武单抗不良反应的发生率低于多西他赛。
2016年ESMO会议上一项意大利EAP真实世界研究：一项研究分析了在意大利用纳武单抗（nivolumab，Opdivo）后线治疗NSCLC（非小细胞肺癌）脑转移患者的真实世界疗效。该试验共纳入了153个参与EAP（expande access program）项目中心的1588例NSCLC患者，共409例患者在基线就有脑转移，占了超过四分之一（26%），意味着真实世界脑转移发生率并不低。这409例患者中，有29%用过激素治疗，18%用激素同步放疗，59%做过脑部放疗。值得注意的是，这些患者都是在多次治疗失败后用O药，其中既往接受过治疗≥3线的患者就占了46%。结果显示：脑转移患者的ORR（客观有效率）为17%，DCR（疾病控制率）为39%，其中有4例出现完全缓解（CR）。因此真实世界显示纳武单抗治疗后线脑转移患者的疗效与总体人群的疗效非常接近（总人群ORR为18%，DCR为44%），而且安全性与全部患者相当。
2019年《Lung Cancer》上发布的OAK研究亚组分析结果，该试验为国际多中心、随机III期研究。该研究纳入既往治疗线数≥1线的非小细胞肺癌患者，并且不排除脑转移及EGFR/ALK突变。试验把这些患者分为两组：一组患者静脉给予阿特珠单抗（Atezolizumab，T药）1200mg/3周，另一组患者给与多西他赛75mg/m2/3周治疗。亚组结果显示在脑转患者中，T药组的总生存期比多化疗组延长了4.1个月，T药组OS有获益趋势。对于无脑转患者中，T药的OS较化疗延长了3.9个月，差异非常显著。可见阿特珠单抗免疫治疗提高了非小细胞肺癌脑转患者的总生存率，展现总生存期延长趋势。
在2018年世界肺癌大会上（WCLC）一项回顾研究分析基线存在脑转移（BM ）vs. 基线无BM的患者接受免疫检查点抑制剂治疗后的临床预后。
结果显示总体ORR为22.7%（无BM）vs.20.6%（存在BM）p= 0.484；颅内ORR（活动性BM）：27.3%（PD-L1+ 35.7% vs. PD-L1- 11.1%）；2例BM患者出现假性脑部肿瘤PD（0.8%）；BM+ vs. BM-患者脑部肿瘤PD发生更高：46.3% vs. 11.4%，p<0.001；活动性BM vs. 稳定的BM患者脑部肿瘤PD发生更高：54.2% vs. 30.0%，p<0.001。该研究揭示：在多变量分析中，基线脑转移状态与ICI治疗效果无关；存在脑转移的患者颅内进展发生率更高，存在活动性脑转移的患者更是如此；体能状态良好且未使用皮质激素的脑转移患者可接受ICI治疗，但建议进行常规脑部影像学检查，这对于存在活动性脑转移的患者尤为重要。
2019年JTO上发布了一项255例发生BM的NSCLC患者使用ICI的前瞻性研究结果，结果显示ORR BM+ vs. BM- 为20.6% vs22.7%，BM+中位PFS及OS均短于BM-。但在多变量分析中，ICI治疗的NSCLC患者BMs不与较差生存相关。对于稳定的脑转移、治疗开始时无需使用类固醇激素、及ds-GPA（诊断专用分级预后评估）良好的患者预后最佳。
总的来说越来越多的的研究数据均提示免疫检查点抑制剂治疗在脑转移患者中的疗效与安全性与总人群一致，下一步主要在联合治疗模式如放疗联合免疫、抗血管联合免疫和优选脑转移人群方面进行探索来进一步提高脑转移患者的疗效。
