干细胞疗法：让神话变成真实
撰文：观Sir
来源：成体干细胞国家地方实验室
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从希丁克的膝盖说起。“我进医院时，是这样的...”在记者面前，希丁克 开始“蹒跚走路”，引来一阵善意的笑声。
“今年7月，我是这样走路的...”他转过身，顿了一下，接着一阵小跑，人群响起掌声。
希丁克这位荷兰知名足球教练在接受 Cartistem治疗 6 个月后，为这种全新的干细胞药品，带来了最直观的疗效展示（截图视频来源：ch wonseok@YT）。
Cartistem 是全球第一款脐带血间充质干细胞药品，适应症包括：膝关节软骨损伤及退行性关节炎。
1 骨关节炎的细胞治疗
骨关节炎又称退行性骨关节病，和年龄密切相关。
据统计，我国骨关节炎总患病率约15%，60 岁以上人群超过 50%，75 岁以上更是高达 80%，且随老龄化、肥胖化而不断上升。
软骨修复丨图源：SNU 首尔医院
骨关节炎的一个重要成因，是软骨的再生能力很差。
软骨组织没有血管、淋巴、神经，细胞和营养物质很难到达受损的软骨，人们迫切需要一种能有效再生软骨的方法。
近年来，随着自体软骨细胞移植、干细胞组织工程技术的发展，关节软骨疾病也已逐步进入细胞治疗的时代。
2 软骨修复细胞疗法发展
数据来源：Dalby 等，Biochemical Journal
可以看出，这些细胞药物以软骨细胞产品（9）和间充质干细胞产品（8）为主。
同时，ACI 已由第 1 代发展到第 3 代。
第1代：P-ACI 是体外培养自体软骨细胞，与自体骨膜结合覆盖缺损区。
第2代：C-ACI 是用胶原膜替代自体骨膜，临床疗效与第1代相当，但减少了软骨增生。
第3代：M-ACI 也称为基质诱导的 ACI 技术，是将软骨细胞种植于生物支架材料上，使用可吸收线缝合固定进行修复，疗效优于前两代。
3 主要细胞药品介绍
其治疗过程包括：
√ 外科医生摘取患者健康软骨组织
√ 实验室分离软骨细胞，并培养扩增后包装
√ 再次手术，输注到受损软骨部位，并以骨膜封闭
2016 年，Vericel 公司推出了新产品：MACI。
Carticel 于是退出了市场。
ChondroCelect 和 Carticel 都属于第 1 代 ACI 产品。
随着时间的推移，临床应用的主要趋势转为第 2 代和第 3 代 ACI 产品。
再加上一直未获得欧盟主要国家的报销政策，
ChondroCelect 在 2016 年退市。
Cartistem 产品包含 1.5ml 脐血来源的间充质干细胞(7.5×10*6)和 4％ 透明质酸。
根据 Cartistem III 期临床研究结果，98% 的患者显示出治疗效果。即使在软骨缺损较大的情况下，也显示出优异的软骨再生效果。特别是已经证实，即使是单次治疗也有良好效果。
目前，该产品已在美国完成 I 期和 IIa 期临床试验，正在日本开展 II 期临床试验。
Maci 是一种在猪胶原蛋白膜上培养的软骨组织工程产品，它为外科医生提供了一种修复软骨损伤的新工具。
2018 年，发表在《The American Journal of Sports Medicine》上的 5年研究 数据显示，对于大于 3cm² 的病变，MACI通常比微骨折有效。
40,000 美元的价格，让 MACI 显得昂贵，但美国的保险公司已经采取行动。
4 市场表现
目前，Cartistem 和 Maci 的市场表现较突出，即使是疫情也未造成大的影响。
Cartistem 自上市以来，累计销售已经超过18000剂。2017年，Medipost 结束了营销委托合同，转为自营后的销量增长明显。
从2017年到2020年，Cartistem已连续4年销售额超过100亿韩元（约900万美元）。从市场份额看，表现明显优于韩国另外3款干细胞药品。
Medipost 也在努力将 Cartistem 发展成为世界级的干细胞疗法。
但最近两年，其海外扩张之路遇到困境。与国内外公司签订的 6 份 Cartistem 版权转让合同，4 份已到期或正在解除合同。
图源：vcel.com
虽然受到疫情影响，MACI 2020 年的销售额仍达到 9440 万美元。
图源：vcel.com
2021 年上半年，Maci 相比去年同期，销售额又增加了 42%。
Maci 的“出海”尝试也不顺利。
2013年7月，Maci 在欧洲作为一种先进疗法获得批准。但是，对于资金紧张的欧洲卫生系统而言，Maci 过于昂贵，没有被纳入报销。
于是，Maci 的欧洲制造基地在 2014 年被关闭，EMA 随后暂停了其许可证。
5 国内情况及展望
目前，有3款治疗膝骨关节炎的干细胞新药获得国家药品监督管理局（NMPA）临床试验默示许可。
它们分别是：
西比曼生物的CBM-ALAM.1异体人源脂肪间充质祖细胞注射液
西比曼生物的自体人源脂肪间充质祖细胞注射液
爱萨尔生物的人脐带间充质干细胞注射液
第一款软骨修复的细胞药物 Carticel 上市距今已经超过20年了，其换代产品 Maci 的市场表现也渐入佳境。
在软骨损伤、骨关节炎的治疗领域，细胞药物的实力已经得到验证。随着国内相关政策的落地，注册临床试验的细胞新药如雨后春笋，行业的发展正在加速。
我们相信，骨关节炎的细胞药物，离国内的患者也越来越近了。
谁持彩练当空舞 ：干细胞基础与临床研究进展
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