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早在5年前的2020年，超重与肥胖对中国造成的经济影响已经高达2000多亿美元，是《哪吒2》票房的100多倍。
2024年6月，卫健委等16个部门共同制定了《“体重管理年”活动实施方案》，旨在通过为期3年的行动，提升全民体重管理意识，预防和控制超重和肥胖，推动相关慢性病防治的关口前移，更加有效合理地分配社会医疗资源。
也是在这个月，国家药监局正式批准了诺和诺德公司研发生产的诺和盈的上市申请。这是一款用于长期体重管理的司美格鲁肽注射液。
谁曾想到，中国经济腾飞之后的2024年，“体重管理”竟然被政府提上了议事日程，成了一件大事。
沉重的医疗负担
在全球范围内，肥胖症已经给各国的医疗资源带来了不可承受之重。
先来看心血管疾病。心血管疾病是肥胖症患者死亡的主要原因。在肥胖人群中，三分之二的死亡由心血管疾病引起。相比于体重正常的人群，即便是代谢正常的肥胖人群，患心衰的风险仍可能增加96%，冠心病风险增加49%。
再来看2型糖尿病。多项跟踪研究的结果显示，体重指数BMI与罹患2型糖尿病的风险之间存在很强的正相关性，这意味着随着BMI的增加，罹患糖尿病的风险也会增加。
在最近的一次访谈中，诺和诺德全球开发执行副总裁马丁·兰格博士（Martin Holst Lange）指出，“在过去的20到30年里，2型糖尿病的发病率和患病率急剧上升。从流行病学的角度来看，这似乎与全球肥胖症发病率的上升密切相关……儿童肥胖症和儿童糖尿病也都在增加。我们对此进行深入研究，发现肥胖与糖尿病之间存在密切的相关性，与各种心血管疾病（心肌梗塞、中风、心力衰竭等）以及肝病、肾病，甚至痴呆症也存在密切的相关性。一些研究人员将阿尔茨海默病称为‘3型糖尿病’，因为认知障碍与糖尿病和BMI的增加都密切相关。”
在中国，超重和肥胖人群不但基数大，而且增长迅速。中国成人及儿童青少年的超重和肥胖患病率呈现快速上升的趋势，正在成为社会医疗资源的主要负担之一。
中国成年人超重以及肥胖率加起来已超过50%。也就是说，每2个成年人中，就有1个超重或肥胖。6至17岁的儿童和青少年的超重率为11.1%，肥胖率为7.9%。也就是说，在6至17岁的孩子里，平均每5个就有1个超重或肥胖。今年，动画电影《哪吒2》的票房一飞冲天，达到了前所未有的150多亿人民币，折合20多亿美元，打破了中国电影票房的多项记录。可是你们知道超重与肥胖对中国造成的经济影响是多少吗？据统计，早在5年前的2020年，这个数字已经高达2000多亿美元，是《哪吒2》票房的100多倍！
诺和盈：一个巨大的进步
既然肥胖症与糖尿病有着不可分割的联系，那么它们的治疗也很有可能会存在共同之处。
诺和诺德研究人员对GLP-1受体激动剂药物的作用模式进行临床观察时，非常清楚地发现它可以改变患者的食物摄入量、延长饱腹感和调节食欲。此前，诺和诺德开发的第一代GLP-1受体激动剂药物利拉鲁肽3.0mg，能帮助多数患者减轻差不多5%的体重。在开发迭代产品时，公司已经有了一个清晰的愿景，那就是新一代GLP-1受体激动剂药物必须提高治疗肥胖症的疗效。
实际的结果是，司美格鲁肽2.4mg（商品名：诺和盈）能够使超重和肥胖症（初始BMI≥30kg/m2 ；或≥27kg/m或≥27kg/m2至＜30kg/m2，且存在至少一种体重相关合并症）患者的体重平均减轻约17%，其减重效果可以持续至少2年。临床研究进一步显示：诺和盈带来的体重减轻以脂肪组织的减少为主。
这是一个巨大的进步。随着BMI每增加5个点，肥胖症患者罹患糖尿病、和各种心血管疾病的风险都会有所增加。实现约17%的体重减轻应该会有效降低这些非常严重的健康风险，更加合理地分配社会医疗资源。兰格博士指出，“这不仅是为了减重，而且与改善患者整体健康结局有关，降低心血管疾病、肝病、肾病等并发症发生的风险，进一步提高生存率。当然，也会降低患糖尿病的风险。”
为此，诺和诺德用司美格鲁肽2.4mg进行了一项名为“SELECT”的大规模随机对照心血管结局试验，有17,604例超重和肥胖受试者参与，这些参与者是超重或肥胖且已确诊心血管疾病，但无糖尿病病史的人群。在标准治疗的基础上给予司美格鲁肽，经过最长5年的随访以后，受试者的主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）发生风险降低达20%，全因死亡风险也有所降低。试验期间患者进展为糖尿病的风险也不出所料地降低了73%。
GLP-1赛道火热的背后
GLP-1受体激动剂药物的减重功效是意外的发现么？有不少人甚至认为减重是降糖而产生的“副作用”，当然不是的。
糖尿病是葡萄糖代谢的紊乱，肥胖症是脂肪代谢的紊乱，而葡萄糖和脂肪都是哺乳类动物能量代谢的一部分，本来就是密切相关的。其实在基础研究的层面上，早就有学者提出假设认为这类药物具有潜在的减重作用。直到2005年第一款GLP-1受体激动剂药物上市之后，我们才终于获得了真实世界的数据，坐实了这类药物的减重功效。于是，各大药企争先恐后地进入了这个赛道，希望能研发出更有效和更加方便使用的减重药物，诺和诺德制药公司每周一次注射的诺和盈就是目前的领跑者。
GLP-1是一种被称为“肠促胰素”的肠胃道激素。这些激素通常会在进食之后被释放出来，由肠胃道进入血液，与GLP-1受体结合从而产生下游的生物效应。GLP-1受体主要存在于胰腺的β细胞，但是在大脑和胃肠道等组织也有分布。
在进食后血糖升高的阶段，GLP-1能促进胰岛素分泌，同时还能抑制胰高血糖素分泌，帮助降低血糖，但在血糖正常或偏低时，它作用也随之减弱，几乎没有低血糖的风险。在胃肠道，它有延缓胃排空的作用。在中枢神经系统，它的作用是减少饥饿感，增加饱腹感，同时降低食物渴求，达到减少热量摄入从而降低体重。
GLP-1及其类似物的这些生物功能在许多动物模型中得到了证实，为药物研发奠定了基础。近年来，GLP-1及其类似物，尤其是像诺和盈这样的长效GLP-1受体激动剂又在各种不同的人体临床试验中获得了积极的结果。作为领跑的GLP-1药物，诺和盈不仅具有优异的的减重效果、非常好的安全性和耐受性，而且还是全球首个且目前唯一获批用于长期体重管理并降低MACE风险的药物。
减重药物的未来创新版图
2021年6月，诺和诺德每周一次注射药物诺和盈在美国获批，成为10年之内第一款获批的用于长期体重管理的药物。时隔三年，2024年6月诺和盈在中国获批，成为长期体重管理的热门药物。在全球范围内，近10亿成人和青少年儿童患有肥胖症。在中国，成年人中肥胖人群比例占高达16.4%，达1.82亿，是一个巨大的市场。
截至目前，司美格鲁肽的安全性和耐受性，得到了全球范围内超过2500万患者真实世界验证。诺和盈的全球大型临床研究STEP系列研究及SELECT研究，共计纳入了约2.5万例超重或肥胖受试者。这广泛验证了诺和盈在长期体重管理中的疗效、安全性和其他健康获益，包括但不限于减少腰围、降低内脏脂肪、改善血脂、逆转糖尿病前期等。
值得大家注意的是，大约70%到80%的肥胖症患者在停止治疗后的一年内体重会重新升高。这也不难理解，如果不改变饮食起居，能量的摄入与消耗依旧回到原来的不平衡状态，那么体重当然也就会回到从前。与其他慢性病，比如高血压、高胆固醇血症或糖尿病一样，肥胖症治疗是一种慢性治疗，非一朝一夕能根本改变的。这就是代谢疾病的本质。
在谈到如何保持在肥胖症治疗领域的领军地位时，兰格博士说，“一直以来，我们的主导策略都是‘以创新制胜’。只要尚有未被满足的医疗需求存在，就仍有创新的空间。我们将始终站在创新的前沿。”
“我们非常高兴能够拥有目前处于领先地位的GLP-1分子，它不仅具备显著的减重效果，同时在安全性和耐受性方面也表现出色，而且它还是目前肥胖治疗领域唯一一款被证实具有心血管获益的分子。这使我们在该领域确立了领先地位，而这一切的核心，正是创新。”他说道。
在诺和诺德后续的相关产品中，他们已经完成开发了一款口服的司美格鲁肽减重药，并在近期向监管部门提交申请，先是在美国，然后再推广到全球。最新的临床数据还显示，司美格鲁肽注射液进一步提高剂量到7.2毫克可使体重降低幅度增加到约21%，但不会产生比低剂量出现更多的胃肠道副作用。除了目前标签上已有的心血管益处，他们还在研究司美格鲁肽对肝脏的益处、对阿尔茨海默病的预防作用，值得大家的期待。
从创新的角度来看，诺和诺德还非常注重产品组合的开发，希望在单一疗法的基础上，通过新型的药物组合实现更好的减重效果，带来了差异化优势，为有不同需求的其他患者提供服务。
诺和诺德正在研究胰淀素（amylin）的生物调控机制。兰格博士对于目前所获得的数据感到非常振奋。这些数据显示，作为联合疗法，胰淀素有望与GLP-1受体激动剂联合，实现显著的减重效果；即使作为单药疗法也已展现出潜力，能够满足患者不同的个体化治疗需求。
诺和诺德已在GLP-1受体激动剂/胰淀素联合药物CagriSema的作用机制方面取得了重要进展：一项名为REDEFINE 1的3期临床试验结果显示，在伴有一种或多种合并症的超重或肥胖症患者中，接受CagriSema治疗68周后，平均体重降幅达22.7%，并展示出良好的安全性。
此外，另一款GLP-1受体激动剂/胰淀素联合药物amycretin的皮下注射剂型的1b/2a期临床试验已顺利完成，对amycretin的安全性、耐受性和药代动力学进行了研究，获得了概念验证，证实了其作为肥胖症治疗的潜力。试验结果显示：接受最高剂量amycretin治疗的参与者在36周后体重降低达22.0%。
未来，诺和诺德还将研究比当前治疗方案干预程度更低的维持性治疗，帮助患者长期有效地管理体重。
轻装上阵：管理好体重，健康地生活
从疾病研究的角度来看，我们对于肥胖症的认识仍处于早期阶段，社会对肥胖的理解仍然非常零散，而且存在着两种比较极端的行为。
一是不少人仍旧不认为肥胖症是需要治疗的“疾病”，认为胖一点无所谓，无视肥胖给自己带的巨大的健康风险，错过了尽早治疗的最佳窗口期，导致了多种并发症的出现，严重影响了自己和家庭的生活质量。对此，我们应该响应国家卫健委“体重管理年”的倡议，积极行动起来，科普和宣传肥胖对生活质量的影响，对医疗资源的耗费，提高全民的健康意识，杜绝垃圾食品，健康地生活。
另一个极端则是很多BMI在正常区间的人，出于自身“形象管理”的需求，超适应症使用减重药，这也是不利于健康的。其实，与体重指数BMI过高一样，BMI低于正常指标也是伴随着一定的健康风险的。所以我们的“形象管理”应该以健康为先，追求健康和充满活力的形象，而不是追求过于消瘦的病态美。
体重关系到健康。希望我们每一个人都管理好自己的体重，过上有质量的健康生活。
2025年5月于上海
作者简介
贵柏曾在默沙东新药研究院工作多年，潜心钻研药物化学，颇有建树。几年前回国加入药明康德，从事业务开发、项目管理和驻美运营。梁博士是《新药的故事》一书的作者。他以长期的积累、独特的视角和生动的文字，通过《老梁说药》栏目讲述新药研发“背后的故事”，令人耳目一新，脑洞大开。梁贵柏博士目前是偕怡制药联合创始人兼首席科学家，欢迎读者通过邮箱[email protected]与梁博士联系。
编辑 | 姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com
总第2422期
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