贫血是肿瘤治疗中的一个常见问题，而EPO是目前《CSCO肿瘤相关性贫血临床实践指南(2024)》中最高级别推荐的首选治疗方法。然而这一肿瘤相关贫血治疗的首选方法却存在一个重大隐患——可能促进肿瘤生长。
近期斯坦福大学一项研究发现，EPO竟然还是“冷”肿瘤逃避免疫监视的一个关键因子。能阻断巨噬细胞的抗原呈递作用，并增强其免疫抑制作用，减少肿瘤中的CD8+T细胞。在肝癌小鼠中抑制EPO受体，可以抑制肿瘤生长，甚至让一些肿瘤自发消退。
从这些研究来看，接受化疗联合治疗的癌症患者如果出现了贫血，可能最好不要应用EPO来治疗。而靶向EPO或其受体，或许能成为新的免疫治疗方法。
贫血对癌症治疗有很大的负面影响，EPO确实可以有效缓解贫血，合理应用利大于弊。
EPO全称叫做促红细胞生成素，是一种刺激骨髓红细胞生成的激素，也是临床上应用最多的红细胞生成刺激剂（ESA）[2]。它的诞生，可以说挽救了无数严重贫血的患者，让他们得以摆脱输血。
这样一个优秀的“升红药”自然不会被肿瘤科医生错过，将其用于缓解化疗等抗癌疗法造成的贫血，但却得到了让人又爱又恨的结果[3]：
- 爱的是，EPO确实能有效促进造血，减少患者对输血的依赖，提升生活质量和治疗完成率
- 恨的是，一些研究发现EPO可能会刺激肿瘤生长，对癌症治疗产生不利影响
因此，FDA在2007年发布黑框警告，警告ESA（包括EPO）可能导致肿瘤生长得更快，可能导致一些患者提前死亡。国际上权威的NCCN造血生长因子应用指南中，也不推荐以治愈为目的的癌症患者使用ESA改善贫血[4]。
而在国内，EPO产品的说明书中也会特地强调造成肿瘤进展或复发的风险，且不适用于以治愈为目的接受化疗的患者[5]。
EPO真的会促进肿瘤生长吗？它是怎么促进肿瘤生长的？
斯坦福大学的科学家们在分析几种不同免疫型的肝癌小鼠模型时发现，“冷”肝癌（免疫细胞浸润少，PD-1疗效差）的小鼠相比“热”肝癌（免疫细胞浸润多，PD-1疗效好）的小鼠，会出现明显的脾肿大和血液EPO水平升高。
同时，血常规显示这些“冷”肝癌的小鼠并没有贫血，甚至血红蛋白、血细胞比容和红细胞数量还都有略微增高。它们EPO水平的增高并非是因为贫血，可能另有原因。而对癌症基因组图谱（TCGA）和国际癌症基因组联盟（ICGC）中的肝癌基因数据分析也发现，肿瘤中EPO表达的增多与生存率下降相关。
肿瘤可能会制造EPO，以此抑制抗肿瘤免疫！进一步的研究证实了这个猜想。敲除肿瘤中的EPO基因后，小鼠血液EPO水平回归正常，肿瘤体积也明显缩小。
进一步的研究还发现，肿瘤产生的EPO是作用在巨噬细胞上，让巨噬细胞中抗原呈递和促炎相关基因的表达减少，而免疫抑制基因的表达增加。敲除巨噬细胞上的EPO受体，甚至能小鼠的“冷”肝癌完全消失。
研究人员估计，肿瘤产生EPO可能和肿瘤中的缺氧环境有关。缺氧在实体瘤中广泛存在，其它类型的肿瘤中，EPO可能也参与了免疫调节。靶向EPO或EPO受体，有可能诞生新一代的免疫疗法。
而对目前的癌症患者来说，在应用EPO治疗贫血时，可能需要更加慎重的权衡EPO改善贫血带来的收益，和抑制免疫促进肿瘤生长的风险。一味地拒绝使用EPO，也有可能导致治疗无法继续，影响最终的疗效。
参考文献：
[1].Chiu D K C, Zhang X, Cheng B Y L, et al. Tumor-derived erythropoietin acts as an immunosuppressive switch in cancer immunity[J]. Science, 2025, 388(6745): eadr3026.
[2].Migliaccio A R. Erythropoietin: A personal Alice in Wonderland trip in the shadow of the giants[J]. Biomolecules, 2024, 14(4): 408.
[3].Milano M, Schneider M. EPO in cancer anemia: benefits and potential risks[J]. Critical reviews in oncology/hematology, 2007, 62(2): 119-125.
[4].https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/growthfactors.pdf
[5].http://www.kexing.com/vancheerfile/files/2023/7/20230707171014789.pdf
