卵巢癌患者中，约15%存在胚系BRCA突变，约25%存在肿瘤BRCA突变（包括胚系+体系），约50%存在同源重组修复缺陷（HRD）。BRCA阴性和/或HRD阴性的患者因对引起DNA断裂的铂类药物和PARPi的敏感度较阳性患者低，所以预后相对较差。令人欣慰的是，PRIMA研究结果证实[1]，对于HRD阴性的患者，尼拉帕利也能使疾病进展或死亡风险下降32%。基于这样的循证依据，本例HRD阴性患者应用了尼拉帕利一线维持治疗，数据截至2022年1月达1年未见复发。本文详述此例诊治经过及尼拉帕利的良好疗效带来的启发。
郭朋 教授
中山大学附属第一医院妇产科
毕业于北京协和医学院；医学博士；熟练掌握妇产科常见病，多发病以及复杂疑难疾病的诊断和治疗，尤其对妇科恶性肿瘤如子宫颈癌，子宫内膜癌，卵巢癌等的诊断与综合治疗具有一定的临床工作经验。
01 病例回顾
基本资料
患者，女性，54岁。既往史：8年前外院行“宫颈锥切术”，具体不详；曾行“肠息肉切除术”，有“青霉素”过敏史。
治疗经过
✔第一阶段：新辅助化疗（NACT）+间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）+术后化疗
2020-05-14患者因“腹胀4月余，加重1月余”收住我院。4月余前无明显诱因出现右下腹疼痛，呈持续性隐痛，近2年磕碰后易出现瘀斑。
一般查体：腹平软，右下腹有压痛、反跳痛，余（-）。
辅助检查：
血常规、风湿免疫疾病相关检查（2020-05-15）未发现显著异常。
骨穿骨髓增生活跃、粒系比例正常，红系比例增高，可见巨核细胞，血小板不少。
PET-CT（2020-05-15）1.阑尾及周围代谢活跃，未见明显结节或肿块；2.中下腹腹腔局部脂肪间隙模糊并散在斑点状密度增高影，盆腔腹膜不规则增厚；3.右内乳、右侧髂血管后方肿大淋巴结，大小约1.5×1.6cm；4.食道下端代谢较活跃，可建议食道镜检查。
胃镜肠镜未见异常。
肿瘤标志物（2020-05-15）：CA125 107.10U/ml；CA15-3 44.50U/mL。
妇科彩超（2020-05-15）提示子宫肌瘤。
图1 妇科彩超（2020-05-15）
CT（2020-06-02）：1.考虑阑尾炎可能性大，邻近肠管分界不清，未除外粘连可能；2.中下腹腔腹膜炎，中下腹腔及右侧髂血管旁多发淋巴结影，考虑炎性淋巴结可能。
2020-06-04行腹腔镜探查，术中冰冻病理：（大网膜结节、左卵巢）恶性肿瘤，待IHC。进行腹式全子宫切除+双附件切除+大网膜切除+右半结肠切除+膈肌、肠系膜及盆底结节切除，术毕肉眼残存肿瘤<1cm。
术后病理：1.（大网膜）网膜组织中见多灶腺癌浸润，符合转移癌；2.（肿瘤大体）阑尾、小肠和结肠各肌层及浆膜层均见低分化腺癌浸润。免疫组化：2K号蜡块癌细胞PAX-8（+），CK7（+）、WT1（+），CR（-），MC（-），Vimentin（-），CDX-2（-），CK20（-），M-CEA（-），P53约10%（+）。结合HE形态及免疫组化结果，病变符合低分化腺癌，考虑卵巢来源。3.（子宫及右侧卵巢）卵巢组织内见低分化腺癌，癌组织累及输卵管壁；子宫多发性平滑肌瘤慢性宫颈炎，萎缩性宫内膜。宫颈管、双侧宫旁组织未见癌；4.（左侧腹壁结节）纤维组织内见癌组织浸润，符合转移癌。
诊断：1.卵巢低分化腺癌IVB期（内乳淋巴结转移）2.慢性阑尾炎3.凝血功能异常（继发性）4.子宫肌瘤。
术后6个疗程化疗（2019-06-30至2020-10-29）：予白蛋白结合型紫杉醇260mg/m2+卡铂AUC=5-6（iv.drip）。
NACT后再次评估，肿瘤标志物水平下降：CA125 4.80U/ml，HE4 32.90pmol/L。
图2 肿瘤标志物变化曲线
疗效评价：PET-CT结果（2020-12-23）：肝右叶下极边缘（紧贴结肠吻合口处）软组织结节，代谢活跃，SUVmax为4.9，拟肿瘤转移，建议复查；右下腹肠系膜区数个稍大淋巴结，较大者约1.0cm×0.6cm，边界清，部分FDG摄取轻度增高，SUVmax为1.6，建议复查。
患者基因检测结果：HRD阴性。
✔第二阶段：PARPi一线维持治疗
2021-01患者开始服用尼拉帕利200mg qd至今，患者无明显不良反应，未发生剂量减停，皮肤未见明显瘀斑。维持治疗期间访血常规指标（图3-4）、随血清肿瘤标志物水平（图5）在正常范围内波动；随访CT未见明显复发征象。
图3 维持治疗期间血红蛋白水平变化情况
图4 维持治疗期间血小板水平变化情况
图5 维持治疗期间中性粒细胞水平变化情况
图6 维持治疗期间APTT水平变化情况
图7 维持治疗期间血清CA125水平变化情况
病例总结
2020-05患者因腹痛4月余，加重1月至我院就诊，腹腔镜探查后，病理诊断为“卵巢低分化腺癌IVB期伴内乳淋巴结转移”，行腹式全子宫切除术，采用白蛋白结合型紫杉醇+卡铂方案化疗6个疗程达PR。基因检测结果：HRD阴性。2021-01开始服用尼拉帕利200mgqd一线维持治疗，数据截至2022年1月已达1年，未见复发。维持治疗期间皮肤未见明显瘀斑，血常规指标、血清肿瘤标志物水平在正常范围内波动。且安全性良好，未见明显不良反应。
03 专家点评
何勉 教授
中山大学附属第一医院 妇产科主任
中山大学附属第一医院妇产科教研室主任；研究生导师；广东省医学会妇科肿瘤专业委员会副主任委员；广东省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员；国家癌症中心国家肿瘤质控中心卵巢癌质控专家委员会委员；中国肿瘤临床学会（COSO）妇科肿瘤专家委员会委员；中国抗癌协会腹膜肿瘤专业委员会委员；广东省医学会妇产科学分会宫颈病变和阴道镜学组副组长；广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会委员；广东省健康管理学会妇科专业委员会副主任委员；广东省健康管理学会妇科肿瘤多学科协作专委会副主任委员；广东省医院协会临床科主任管理分会委员；获得广东省三八红旗手、羊城好医生、岭南名医、南粤巾帼好医师等荣誉。
专家点评
卵巢上皮癌的预后主要与患者的年龄、分期、病理分级、术后残余肿瘤大小、对化疗药物敏感程度以及基因突变情况等有关。其中，分期越早，预后越好。Ⅲ期卵巢癌的5年生存率为30％～40％；IV期卵巢癌仅为10％。基因突变方面，既往已有PARP抑制剂在BRCA突变或是HDR阳性患者中的证据，但是对于HRD阴性患者，临床亟待破局的维持治疗药物。本例患者肿瘤呈低分化，分期为IVB期，伴内乳淋巴结转移，HRD阴性，预后不良因素多，提示易复发，预后差。术后应用含铂化疗达PR，此时基于充足的循证医学证据，科学选择维持治疗药物至关重要。考虑患者复发的可能性大，结合不同PARP抑制剂在HRD阴性卵巢癌患者中的循证数据，选择应用尼拉帕利一线维持治疗。
探索尼拉帕利一线维持治疗在中国全人群中的治疗价值的PRIME研究结果显示[2]，无论生物标志物状态如何，尼拉帕利组mPFS均获益。HRD阴性患者尼拉帕利组对比安慰剂组的mPFS分别为14.0个月和5.5个月（HR=0.41；95%CI: 0.25-0.65；P<0.001）。PRIME研究前瞻性的表明，无论HRD状态，与安慰剂相比，尼拉帕利个体化起始剂量作为新诊断晚期卵巢癌一线维持治疗，具有统计学意义的PFS获益。且安全性良好，仅有6.7%的患者因不良事件而终止治疗。目前我国多项指南推荐尼拉帕利单药作为一线含铂化疗后的维持治疗[3]。
本例患者应用尼拉帕利一线维持治疗数据截至2022年1月，无进展生存期已达1年，延缓了疾病复发。且依从性及安全性良好，未发生剂量减停。本病例提示尼拉帕利在晚期卵巢癌伴转移经含铂化疗达PR的HRD阴性患者中，经个体化给药，同样可以取得优异疗效，且耐受性良好。期待未来尼拉帕利能带来更多的循证医学证据，实现病患的最大临床获益。
参考文献
[1]Gonzalez-Martin A, Pothuri B, Vergote I, et al. Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med. 2019; 381(25): 2391–2402.
[2]Li N,Zhu J,Yin R,et al. Efficacy and safety of niraparib as maintenance treatment in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer using an individualized starting dose(PRIME Study): a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Presented at: 2022 SGO Annual Meeting on Women’s Cancer; March 18-21, 2022. Phoenix, Arizona.
[3]中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.中国卵巢上皮性癌维持治疗指南(2021)［J］.中国实用妇科与产科杂志,2021,37(6):640-649.
