婴儿早期微生物组成可以排查新生儿自闭症、多动症和言语障碍

研究表明，婴儿早期微生物组成的差异可能预示着未来自闭症和其他神经发育障碍的发生，凸显了肠脑联系的重要性。

通过关注微生物群可以加强自闭症筛查的早期干预，这有望识别与神经发育障碍相关的症状前失衡。

研究人员发现，婴儿肠道微生物和代谢物的差异比自闭症等疾病的症状和诊断早几年。这种新方法可以为未来的筛查和治疗提供参考，强调了幼儿时期微生物群健康对长期神经发育的影响潜力。

早期自闭症筛查和研究需求

早期筛查自闭症等神经发育障碍对于帮助儿童发展必要的生活技能至关重要。美国儿科学会建议对所有儿童进行发育迟缓筛查，尤其是早产或低出生体重儿童。

然而，美国预防服务工作组强调需要进一步研究来验证当前自闭症筛查方法的有效性。这些方法通常依赖于发育里程碑和观察到的行为的清单，而这些可能在错过了关键发育阶段之后才会显现出来。

开发新的诊断工具

研究人员和临床医生正在努力开发简单、可靠的工具，以便在症状明显之前识别疾病的早期迹象或风险因素。虽然早期筛查可能导致过度诊断的风险，但了解儿童的发育需求可以帮助指导家庭尽早获得满足这些需求的资源。

我们是 研究微生物组在各种疾病中的作用的研究人员 ，例如精神疾病、自身免疫、肥胖、早产等。在我们最近发表的关于瑞典儿童的研究中，我们发现婴儿肠道中的微生物及其产生的代谢物（均存在于粪便和脐带血中）可以帮助筛查儿童患自闭症等神经发育疾病的风险。这些差异可以在出生时或生命的第一年内检测到。这些标记平均在儿童被诊断出患有自闭症的十多年前就很明显了。

越早发现孩子的需求，就越早能够满足。

肠道微生物作为潜在的生物标志物

生物标记物是生物指标，例如血液、粪便或其他类型样本中的基因、蛋白质或代谢物，它们在某个时间点发出信号，表明存在某种疾病。目前还没有发现自闭症的生物标记物。寻找生物标记物的努力在很大程度上受到以下事实的阻碍：自闭症有许多潜在的致病途径，研究人员往往忽视这些原因如何作为一个整体共同发挥作用。

自闭症等神经发育疾病的一个潜在生物标记是肠道微生物。肠道和大脑之间的联系，或肠脑轴，是科学家们非常感兴趣的领域。肠道微生物在健康方面发挥着重要作用，包括免疫力、神经递质平衡、消化健康等等。

人们已经做了很多工作来描绘基于年龄和器官系统的“典型”微生物群。研究人员已经证明，微生物群具有足够的个性化，甚至可以比遗传学更好地区分两个人或两个家庭，而定植的差异从生命早期就开始了。

微生物群在儿童时期经历了巨大的变化。它塑造 免疫系统，也受免疫系统的影响，并受到生活变化和事件的影响。它还受到遗传、环境、生活方式、感染和药物等因素的影响。

微生物失衡与神经发育

腹泻、疼痛和便秘等胃肠道症状在自闭症和ADHD儿童中很常见，多达 30% 至 70% 的自闭症患者还被诊断患有功能性胃肠道疾病。未经治疗的胃肠道问题还会导致这些儿童出现额外的睡眠和行为障碍。一项小型试点研究发现，自闭症儿童在肠道中移植健康微生物后，胃肠道和自闭症相关症状有所改善，一些益处可持续长达两年。

然而，大多数关于微生物组和神经发育疾病的研究仅限于已被诊断患有ADHD、自闭症或其他疾病的人，而且这些研究的结果往往好坏参半。这些局限性提出了一个重要的问题：微生物组在自闭症和其他神经发育疾病的发展中是否发挥直接作用，或者微生物组组成的变化是这些疾病本身的结果？

一些研究提出，微生物组与未来的自闭症几乎没有关联。然而，这些研究有一个明显的局限性：它们没有在诊断或症状出现之前检查微生物失衡情况。相反，这些研究关注的是已经被诊断患有自闭症的儿童，将他们与兄弟姐妹和无关的神经正常儿童进行比较。在大多数情况下，饮食数据和样本是在诊断几年后收集的，这意味着研究无法检测微生物失衡是否导致自闭症。

通过微生物研究进行早期发现

我们想知道，在幼儿被诊断或表现出自闭症或其他疾病症状之前，研究他们体内的细菌是否能为我们了解他们的神经发育提供线索。因此，我们检查了一项正在进行的研究的参与者在大约 1 岁时采集的脐带血和粪便，该研究名为“瑞典东南部的所有婴儿”，该研究跟踪了 1997 年至 1999 年之间出生的约 17,000 名儿童及其父母的健康状况。我们从这些孩子出生起就一直跟踪他们，其中近 1,200 名后来在 23 岁时被诊断出患有神经发育障碍。

我们发现，在出现神经发育疾病症状（如肠胃不适、易怒和睡眠问题）以及正式的医学诊断之前，细菌组成和代谢物水平存在显著差异。这些差异涉及许多疾病，包括自闭症、注意力缺陷多动症和言语障碍。

接下来，我们将细菌与儿童粪便中的神经递质（帮助脑细胞交流的化学信号）和维生素（如核黄素和维生素 B）联系起来。鉴于之前对已诊断患有神经发育障碍的儿童和成人的研究，我们预计会发现患有和不患有神经发育障碍的人的微生物组组成和健康状况存在差异。

但我们惊讶地发现这些差异出现得如此之早。我们在从 1 岁左右儿童的尿布中收集的粪便和出生时收集的脐带血中发现了影响免疫和大脑健康的微生物和代谢物的差异。

研究人员发现 Akkermansia muciniphila 失衡与后来神经发育障碍的发展之间存在联系。图片来源：Zhang et al. 2019/Microbial Biotechnology, CC BY-SA

我们观察到的微生物组成失衡（微生物学家称之为菌群失调）表明，反复使用抗生素后无法完全恢复可能会对处于这一脆弱时期的儿童产生很大影响。同样，我们发现反复耳部感染与患自闭症的可能性增加两倍有关。

反复使用抗生素且微生物失衡的儿童患自闭症的可能性显著增加。更具体地说，缺乏粪球菌（一种与心理健康和生活质量有关的细菌）且柠檬酸杆菌（一种以抗菌素耐药性而闻名的细菌）患病率增加的儿童，以及反复使用抗生素的儿童患神经发育障碍的可能性是正常儿童的两到四倍。

抗生素对于治疗儿童某些细菌感染必不可少，我们强调，我们的研究结果并不建议完全避免使用抗生素。如果儿科医生开具了抗生素并认为有必要，父母应该使用抗生素。相反，我们的研究表明，幼儿时期反复使用抗生素可能表明存在潜在的免疫功能障碍或大脑发育紊乱，而这可能受到肠道微生物群的影响。无论如何，重要的是要考虑儿童在服用抗生素后是否可以从恢复肠道微生物的治疗中受益，这是我们正在积极研究的一个领域。

在后来被诊断患有神经发育障碍的儿童中，另一种微生物失衡现象是阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）的减少，这种细菌能强化肠道内壁，与对神经系统健康很重要的神经递质有关。

即使我们考虑了可能影响肠道微生物组成的因素，例如婴儿的分娩方式和母乳喂养，细菌失衡与未来诊断之间的关系仍然存在。这些失衡平均比自闭症、多动症或智力障碍的诊断早 13 至 14 年，这驳斥了肠道微生物失衡源于饮食的假设。

我们发现，未来患有自闭症的新生儿脐带血中缺乏脂质和胆汁酸。这些化合物为有益细菌提供营养，帮助维持免疫平衡，并影响大脑中的神经递质系统和信号通路。

儿科护理中的微生物组筛查

微生物组筛查在儿童健康检查中并不常见。然而，我们的研究结果表明，检测有益菌和有害菌的不平衡，尤其是在儿童早期发育的关键时期，可以为临床医生和家庭提供重要的见解。

要使此类筛查成为儿科护理的标准部分，还有很长的路要走。研究人员仍然需要经过验证的方法来分析和解释临床中的微生物组数据。目前还不清楚世界各地儿童的细菌差异如何随时间变化——不仅仅是哪些细菌存在或不存在，还有它们如何影响免疫反应和新陈代谢。然而，我们的研究结果再次证实了越来越多的证据，即早期肠道微生物组在塑造神经发育方面发挥着关键作用。

作者：

• 佛罗里达大学数据科学与微生物学助理研究员 Angelica P. Ahrens
• Eric W. Triplett，佛罗里达大学微生物学和细胞科学教授兼系主任
• 约翰尼·路德维格森（Johnny Ludvigsson），林雪平大学生物医学和临床科学名誉教授

改编自最初发表在《对话》杂志上的一篇文章。

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