前 言
在新冠病毒大流行期間，積極接種疫苗是有效預防感染的手段之一。科研人員一直在不斷開發新的疫苗，同時也擔心疫苗可能會帶來ADE效應。在某些條件下，如亞中和抗體或亞中和滴度的抗體能幫助病毒進入靶細胞，進而增強病毒感染，即抗體依賴增強效應(ADE)。研究發現抗體Fc是引起ADE的關鍵結構域。
1 ADE 效應
ADE效應是Antibody-dependent Enhancement的縮寫，是指「抗體依賴增強症」。自然免疫或接種疫苗後，再次接觸相關病毒時，體內會產生一些不理想的抗體，可能會增強病毒感染能力，導致病毒大量複製或免疫應答異常，甚至導致病情加重。
2 Fcγ受體基礎生物學
Fcγ受體(FcγR)是抗體Fc的重要受體，可分為激活性或抑制性。在人體內，激活性Fc受體包括FcγRI(CD64)、FcγRIIa(CD32a)、FcγRIIc(CD32c)和FcγRIIIa(CD16a)。FcγRIIb(CD16b)是唯一的抑制性Fc受體。FcγRIIIb(CD16b)屬於糖基磷脂酰肌醇GPI錨定蛋白，不能進行信號轉導。
FcγR在淋巴細胞和骨髓細胞表面廣泛表達，但每種細胞表達的種類和水平不同。FcγR的表達受細胞因子調節。促炎細胞因子通常增加激活性FcγR的表達，抗炎信號下調激活性FcγR表達並上調抑制性受體FcγRIIb的表達。
3 阿喀琉斯：清除病毒
IgG抗病毒活性的主要組成部分歸因於它們能夠參與和激活特定免疫細胞群上的FcγR途徑。在很多情況下，當Fc-FcγR相互作用被消除時，即使是最有效的中和抗體的抗病毒能力也會受到嚴重影響。相反，在體外中和活性差的抗體，在體內激活FcγR後可提供強大的抗病毒保護能力。
抗病毒抗體激活FcγR與下游信號傳導及多種保護活性相關，如通過吞噬作用和細胞毒性作用快速消除病毒粒子和感染細胞，或通過調節樹突狀細胞功能，誘導適應性免疫應答。
圖註：A：清除IgG調理的病毒粒子；B：自然殺傷(NK)細胞和巨噬細胞對IgG包被的感染細胞的細胞毒性消除和吞噬清除；C：樹突狀細胞上FcγR的交聯加速吞噬溶酶體融合和成熟，導致更有效的抗原處理和呈遞給CD8+ T和CD4+T細胞，從而賦予抗病毒活性。
4 特洛伊木馬：增強病毒入侵
如前文所述，抗體對清除病毒具有重要作用。但在某些情況下，抗體可能會變成病毒入侵宿主的「特洛伊木馬」——ADE效應。目前，最常見的ADE兩種機制是FcR介導和補體受體介導。
A：FcγRs介導的ADE；B：CR介導的ADE。
FcR介導的ADE發現於登革熱病毒(DENV)感染中。DENV包括四種抗原相互交叉反應的血清型。病毒-抗體IgG複合體通過Fc-Fcγ受體途徑，進入表達FcγR(特別是FcγRIIa和FcγRIIIa)的細胞，會增加病毒的感染。因此，安全的登革熱病毒疫苗必須同時具有所有血清型的保護能力，否則就有在繼發感染中發展為嚴重疾病的風險。
補體介導的ADE發現於西尼羅河病毒(West Nile Virus)，可通過IgM-補體受體CR3來增強感染效應。隨後在人類免疫缺陷病毒、埃博拉病毒的研究中也發現CR2、CR4、C1q介導的ADE。病毒-抗體-C1q複合體通過補體受體，增強病毒與細胞間的連接，造成病毒入侵細胞或細胞內吞。
新冠病毒感染過程中抗體是否存在ADE存在爭議。Wang等人在體外檢測到部分新冠中和抗體可以增強新冠假病毒對B細胞的感染，這種增強感染是由抗體Fc區域與B細胞表面的FcγRIIb直接相互作用而導致。進一步的研究證實，FcγRIIb介導的內吞、胞飲以及溶酶體轉運途徑都參與了新冠中和抗體的 ADE 效應。但是目前還沒有體內研究數據證實存在ADE。
FcγRIIb介導的SARS-CoV-2/mAb複合物的ADE機制之一(源自參考文獻)
SARS-CoV-2的爆發和迅速傳播給全球的經濟和健康帶來沉重的負擔，任何降低感染風險、加快患者恢復的方法都具有重要意義。總之，FcγR介導的效應功能是複雜多樣的。隨着Fc領域生物工程的進步，我們對Fc-FcγR/CR在驅動先天性和適應性抗病毒免疫途徑有了更加廣泛的了解。這將有助於進一步開發基於抗體或疫苗的新型療法，可以在不誘導ADE情況下提供有效和持久的保護作用。
【參考文獻】
1. Halstead, Chow, Marchette. Immunologic enhancement of dengue virus replication. Nat. New Biol. 1973
2. Cardosa, Porterfield, Gordon. Complement receptor mediates enhanced flavivirus replication in macrophages. J Exp Med. 1983
3. Takada, et al. Antibody-dependent enhancement of Ebola virus infection. J Virol 2003
4. Chan, et al. Ligation of Fcγ receptor IIB inhibits antibody-dependent enhancement of dengue virus infection. Proc. Natl Acad. Sci. 2011.
5. Thulin, et al. Maternal anti-dengue IgG fucosylation predicts susceptibility to dengue disease in infants. Cell Rep. 2020.
6. Eggleton, Reid, Tenner. C1q-how many functions? How many receptors? Trends Cell Biol 1998
7. von Kietzell, et al. Antibody-mediated enhancement of parvovirus b19 uptake into endothelial cells mediated by a receptor for complement factor C1q. J Virol 2014.
8. Shuang Wang, et al. Antibody-dependent enhancement (ADE) of SARS-CoV-2 pseudoviral infection requires FcγRIIB and virus-antibody complex with bivalent interaction. Communications Biology, 2022
9. Swati Ajmeriya, et al. Neutralizing Antibodies and Antibody‑Dependent Enhancement in COVID‑19: A Perspective. J. Indian Inst. Sci. 2022
