轉化模型：3D的病人腫瘤替代物如何實現精準腫瘤學

2022年10月30日22:06:03 科學 1570

撰文 | 亦

精準醫療是靶向癌症特定遺傳變異位點的療法。通常是對病人腫瘤進行測序，鑒定驅動突變後進行針對性的治療。如BCL-ABL突變的白血病患者使用伊馬替尼（格列衛），過表達HER2的癌症使用曲妥單抗（赫塞汀）等。然而在癌症依賴的致癌基因中，只有一小部分能被靶向，這就導致只有部分癌症患者能夠真正從基因組導向的癌症療法中獲益。因此，整合更多生物學層面如代謝、表觀、微環境等，加入療法決策十分重要。由此衍生的病人模型生物庫已被開發，但其應用很大程度上取決於重塑臨床響應的能力。

2D細胞培養在過去幾十年中廣泛使用，它們通常代表的是生長最快的細胞，無法反映腫瘤的多樣性。病人來源的異種移植（PDX）模型能捕捉腫瘤遺傳多樣性及生理特徵，但所需時間長，成本高，需要免疫重構以研究免疫腫瘤學。體外的移植組織捕獲了腫瘤的3D結構，但對於組織數量的需求，低通量和低重複性限制了其臨床規模化使用。近年來，一種新的模型系統——3D病人腫瘤替代物（3D patient tumor avatars, 3D-PTAs）出現，包括病人來源的類器官（PDOs），器官型腫瘤球狀體（PDOTs），3D生物打印，芯片類器官和微器官球體（MOS），它們能模擬細胞行為，捕捉所來源組織的真實特徵，且其建立更快，通量更高，其中PDOs已被證實能預測病人腫瘤對放化療的響應。儘管如此，3D-PTAs還需要進一步標準化。

近日，Terasaki Institute for Biomedical Innovation的沈西凌、The Jackson Laboratory for Genomic Medicine的Jeffrey H. Chuang、National Cancer Institute的Konstantin Salnikow聯合在Cancer Cell上發表了評論文章A path to translation: How 3D patient tumor avatars enable next generation precision oncology。

標準化操作和實驗方案

3D-PTAs的建立很大程度上依賴實驗操作人員的技術，目前成功率最多只能在70-95%，標準化流程的確立及組織腫瘤內部/間異質性的證實亟待解決。基質膠的批次效應，合成膠的潛在干擾，生長因子的代謝影響，導致不同類型3D-PTAs最適合的胞外基質支架，培養基及生長因子組合一直沒有定論。此外，收取病人組織時間和數量的差異造成缺血改變也很難衡量，處理組織的步驟差異也很多。以上原因使得方法間的比較非常困難，標準化的操作手冊應該在不同研究團隊間共享，處理的軟件分析流程也應經過驗證，這將為3D-PTAs的使用提供堅實基礎。

標準化的病人數據採集

隨着3D-PTAs生物庫中腫瘤樣本數目和複雜度的增加，臨床信息如民族種族，身體質量指數，社會經濟因素，性別年齡，樣本收集日期及處理過程，癌症類型及治療史等，應該被規範整理以獲得有意義的結論。實現這一點的關鍵在於全球範圍內數據交換和獲取的公共規章制度的採用，在PDX最小化信息標準（PDX-MI）的基礎上，圍繞臨床信息、病人元數據收集和病人知情同意的3D-PTAs研究標準應在未來幾年內製定。

臨床試驗設計改革

與基因組指導療法類似，3D-PTAs指導療法也必須經過嚴格的前瞻性臨床試驗才能推廣使用，但具體的驗證路徑尚不確定。目前的臨床試驗還在評估3D-PTAs用於推進不同腫瘤類型患者管理的潛力，多以觀察類非干涉性為主。下一步，我們需要評估其預測療法響應和無進展生存期的潛力，可通過監測免疫、基質、腫瘤細胞類型實現，最後規模化，隨機化直至獲得劇臨床意義的無進展終點。

基於組織活檢，3D-PTAs可在標準治療方案之前就進行藥物測試，並通過二次活檢（PET或循環腫瘤DNA）檢測試驗藥物的療效，有助於加速新葯開發。3D-PTAs對於特定實驗療法的病人選擇也是一個有效的工具，它能夠預測病人響應，區分病人群體從而提高整體獲益，實現醫療資源的有效利用。此外，3D-PTAs作為個性化的平台，能夠區分種族和社會經濟多樣性，使少數民族和弱勢群體更多受益。

多組學與3D-PTAs指導療法的比較

基因組和功能試驗的結合發展迅速，但臨床上病人響應的精準預測更依賴單因素還是多因素仍然未知。一個病人一次只能接受一種療法，3D-PTAs既能夠平行測試多種藥物及其組合，實現高通量篩選，又能滿足低通量體內研究。與分子圖譜結合後，大量的活檢組織能夠進行分子圖譜的繪製，數據被用於計算訓練，獲得更為準確的病人響應預測，這一整合的方法將對療法抗性也影響深遠。分析上，還能整合代謝，蛋白組學，免疫，形態學和遺傳學數據，有助於發現以往未知的聯繫。這一整合的方法將相互協同，隨着臨床標本和數據的增長而發展。

診斷和診療的結合

3D-PTAs對於藥物測試和發展的重要性是多重的。第一，對於無法從現有療法獲益的病人，新葯的研發需要更高的特異性和靶向性，這對臨床試驗的病人選擇要求非常高。3D-PTAs降低了成本，縮短了時間，且為藥物策略提供了更正機會，提升了實驗的成功率。第二，3D-PTAs能夠指導病人高效選擇治療方案（標準化/新方案），從而減少醫療資源浪費，降低低效療法產生的毒性，提高病人生存質量，延長生存時間。第三，3D-PTAs能夠傳代並保存在生物庫中，是標誌物研究和深度學習算法開發的重要資源，也有助於診斷診療的發展，使其在精準腫瘤學中得到最大化利用。