https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn3100
Y染色體在性別決定以外的功能研究很少,雖然之前已有研究發現男性隨衰老白細胞會丟失Y染色體,UK Biobank中70歲男性大約有40%會在白細胞發現部分丟失Y染色體(mosaic loss of chromosome Y (mLOY)),但是尚不明確這是否導致疾病(1, 2)。
為此,弗吉尼亞大學Kenneth Walsh等研究人員使用體外基因編輯+「骨髓移植」的方法構建部分白細胞缺失Y染色體的小鼠(mLOY小鼠;大約49%到81%的白細胞缺失Y染色體),發現這些小鼠壽命變短,器官纖維化程度增加;如果進一步構建心衰模型(做手術讓其關鍵主動脈狹窄,增加心臟負擔)會進一步加重mLOY小鼠心臟纖維化等表型(2)。
mLOY小鼠壽命變短,器官纖維化增加(A);心衰模型(TAC手術)進一步加重心臟纖維化(B)(2)
進一步分析其機制,研究人員發現mLOY小鼠的巨噬細胞促纖維化信號活躍,如果用中和抗體阻斷促纖維化的關鍵細胞因子-TGFβ,則可以逆轉mLOY小鼠心臟纖維化等表型(2)。
用抗體阻斷TGFβ可緩解心衰模型mLOY小鼠心臟纖維化(2)
該項工作2022年7月14日發表在Science;研究人員表示這項研究的一個重要實際意義就是提示部分白細胞Y染色體丟失的心臟病人潛在更能從抗纖維化治療中獲益(2)。
Comment(s):
表型很明確;但是更深入的機制,比如白細胞以外還有哪些組織或細胞發生Y染色體的丟失?為什麼會丟失?丟失以後如何激活促纖維化信號網絡?等等需要進一步的解析。
通訊作者簡介:
https://med.virginia.edu/faculty/faculty-listing/kw9ar/
參考文獻:
1. D. J. Thompson et al., Genetic predisposition to mosaic Y chromosome loss in blood. Nature. 575, 652–657 (2019).
2. S. Sano et al., Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality. Science (80-. ). 377, 292–297 (2022).
原文鏈接:
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn3100