20年前，因為一個偶然的機會，上海交通大學特聘教授趙立平察覺到，腸道細菌與人體健康有關，從而開啟了當時幾乎處於「一片空白」的人體腸道菌群研究。
後來，他陸續鎖定一些與人體健康密切相關的腸道細菌並解析其作用機制。2024年，他成功解析出人體腸道的284個核心菌群成員，分為「基石功能群」和「病生功能群」兩個相互競爭的群體，確認其作為人體器官的功能。
可以說，趙立平的研究不僅在國內開啟了腸道菌群研究的新天地，在國際上同樣走在前沿。現在，他的研究成果已在國內多家知名醫院落地，進入臨床研究。
「現代人的腸道菌群幾乎都處於營養不良的狀態，這也是現代人各種疾病和亞健康狀態比較多的原因。」趙立平直言，要從根本上改變現代人食物鏈中腸道基石功能群營養缺乏的現狀，很可能需要從作物育種、糧食加工、烹飪方式、到最終進食習慣進行全鏈條的創新和變革。日前，他接受了本報記者的專訪。
不斷進化的腸道菌群，守護人類直到今天
問：為什麼說腸道菌群是人體器官？這和我們傳統認識中的器官似乎不太一樣，很難想像人體器官是由一群細菌組成。
趙立平：人體腸道菌群非常複雜，但是正常人的腸道細菌都分為兩個功能群。這也是我們2024年發表在《細胞》雜誌上的一項重要研究成果：人體腸道中的284株核心細菌可分成兩個菌群——基石功能群和病生功能群。這兩個功能群組成了一個「菌群蹺蹺板」，其中，基石功能群就和它的名字一樣，是人體健康的基石，它們就好像是森林中的大樹，維持着整個森林系統的穩定，我們也把它稱為「大樹菌群」；病生功能群，一聽名字就知道，這是會引發人體疾病的「壞細菌」 群體。
當基石功能群在腸道中佔據優勢，壓制着病生功能群時，人體就處於健康狀態。相反，一旦病生功能群佔據優勢，那麼不僅僅腸道環境不健康，人體還會產生炎症，甚至出現各種疾病。
簡言之，基石功能群就是具備抗炎作用、讓人體更健康的菌群，同時它還能讓人進食後產生飽腹感和滿足感。病生功能群則會讓人的全身出現炎症反應、胰島素抵抗等現象，會使飢餓感加重。當病生功能群佔據優勢，會產生吲哚、硫化氫之類的物質，且人會出現暴飲暴食的行為，脂肪消耗的基因開關被關閉，脂肪只合成而不消耗，人也會開始發胖。
FG：基石功能群，PG：病生功能群。人類腸道菌群中基石功能群佔據優勢就讓人既容易吃飽也容易滿足；病生功能群佔據優勢則人會暴飲暴食。
那麼，為什麼說腸道菌群是一個器官？人體的器官都有正常的結構、功能和分子機制。過去20年，我們通過研究解析了腸道菌群，發現腸道菌群具有器官所具備的一切特性。
首先，器官必須有明確的結構。現在我們已經知道，人的腸道菌群共有284株核心細菌，分為兩大功能群，每一個功能群里的每一個細菌的基因組序列也有非常明確的結構。其次，器官必須有不可替代的功能，人體腸道菌群正有着其它器官不能替代的功能。此外，腸道菌群的分子機制，目前也已研究得很清楚了。而且，器官如果出現偏差，人就會得病，但是這種偏差是可以糾正的，腸道菌群同樣如此，甚至可以和器官一樣進行移植。
所以說，腸道菌群完全可以看作人體必需的一個器官，而且是經過幾百萬年進化而形成的人體的一個「古老的新器官」。
問：按照您的說法，腸道菌群若是經過幾百萬年進化而形成的話，那麼古人類的腸道菌群是如何進化為現代人的腸道菌群結構的呢？
趙立平：科學家通過對一萬多年前古人類的糞便化石研究發現，古人類大部分時間處於食物匱乏的狀態，能吃到的主要是植物的根、葉、種子，這些食物都屬於低能量、低營養密度，但含有大量的膳食纖維。為了消化這類食物，古人類進化出能高效分解膳食纖維的腸道菌群——基石功能群。而且，因為腸道中的無氧環境，基石功能群無法把膳食纖維徹底氧化分解為二氧化碳和水，這些無法徹底分解的成分就被釋放到腸道中——這些成分就是乙酸和丁酸。
國際上已有大量關於乙酸和丁酸功能的研究。可以明確的是，它們有四大功效。
首先，它們的一個主要作用是改善腸屏障功能。腸道表皮細胞每3天更新一次，其能量來源就是丁酸鹽，如果沒有足夠的膳食纖維提供給基石功能群，就無法產生足夠的丁酸，腸道表皮生長就會受影響，從而影響腸道屏障功能。其導致的後果是，腸道中的有毒有害物質進入血液，引發人體炎症反應，甚至導致更多疾病。
其次，乙酸和丁酸可以精準高效地調節腸道內的調節性免疫T細胞，使免疫系統處於一個既能對抗感染、又不損傷自身細胞和器官的平衡狀態。2025年諾貝爾生理學或醫學獎就頒發給了調節性T細胞。調節性T細胞在天然情況下，就是由乙酸和丁酸來調節的。當T細胞升高時，炎症反應會降低，胰島素受體就會非常敏感，人的飢餓感就不會很強烈；但是當腸道菌群紊亂，T細胞異常活化、增殖時，人體就會出現過敏等癥狀，包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎在內的炎症性腸病。
同時，乙酸和丁酸還能夠調節腸道內分泌。人的腸道中一個最重要的內分泌細胞叫L細胞，它會產生兩個和食慾調節有關的激素：GLP-1和PYY。其中，GLP-1叫飽腹感激素，讓人產生飽腹感，而PYY激素直接調控大腦的食慾中樞，讓人進食後產生愉悅感。乙酸和丁酸恰好能夠調節L細胞去升高這兩個激素，讓人既有飽腹感又有滿足感，這樣，人自然就會停止進食。
乙酸和丁酸還能降低腸道PH值，酸性環境使外來病菌很難立足，更不用說生存下去，所以很大程度上也可以改善「病從口入」的問題，起到抑制有害菌的作用。
可見，能夠降解膳食纖維的基石功能菌群確實非常了不起，它能幫助改善腸屏障功能、調節免疫、調節飲食行為、調節代謝、同時還有非常重要的生態功能。這也使得古人類在長期「吃糠咽菜」的情況下，也能夠產生飽腹感和滿足感，且活得還挺健康。
但自從古人類開始打獵、收穫獵物後，因為沒有食物儲存技術，他們就必須在成功打獵後的幾天中都暴飲暴食，把食物吃完。要實現暴飲暴食後還有食慾繼續吃，把攝入的多餘能量變成脂肪儲存起來，到食物匱乏時讓脂肪燃燒、對抗飢餓——這個時候，病生功能群就出場了。
當人體進食大量肉類時，病生功能群會快速生長，壓制住基石功能群。病生功能群會關閉GLP-1和PYY的信號開關，讓人吃了還想吃，進入暴飲暴食狀態。而且，病生功能群會使人體處於輕微的炎癥狀態，這樣人體會出現胰島素抵抗，更容易餓、更想多吃。更重要的是，病生功能群還會通過基因靶點關閉肝臟上消耗脂肪的基因開關，讓人只儲存脂肪而不消耗脂肪。
不過，由於古人類常常處於吃完上頓沒下頓的狀態，過幾天身體炎症很快就消下去了，所以並不會造成很嚴重的後果。
但現在，我們一直處在「豐收」狀態，而和我們一起進化了幾百萬年的腸道菌群並不知道這一點，所以一旦腸道中的病生功能群處於優勢，基石功能群升不上去，那麼腸道菌群依然會以為你會不斷面臨食物短缺，給你的大腦發出指令：但凡能吃飽，就要多吃多存。這會讓人全身處於炎癥狀態。其實，這也是為什麼現在體重超標並且逐漸發展到糖尿病等慢性病的人那麼多的原因。可以說，它是人的現代飲食、腸道菌群和人體基因綜合的結果。
簡言之，大自然的巧妙設計讓人類可以進化到今天，它對我們基因和腸道菌群的天然設計就是讓我們多吃，而不是面對美食無動於衷。從某種程度上而言，節制地吃是反人性的。
從肥胖到神經退行性疾病，都與腸道菌群密切相關
問：如果病生功能群可以簡單理解為「壞細菌群」，那是不是能盡量清除它們，讓人體處於健康狀態呢？
趙立平：大自然的設計很精妙，病生功能群並非一無是處。它是新生兒免疫系統的「訓練員」，新生兒腸道的基石功能群主要通過母親的產道、初乳等傳遞，每升母乳有10到15克的母乳寡糖，可以促進基石功能群的生長。
來自母體的基石功能群使新生兒天生具備一定的免疫功能，但新生兒要應對出生後的開放環境，還需要病生功能群的幫助。病生功能群的「壞細菌」會產生一些毒素，但並不致命，新生兒的免疫系統正是在和這些壞細菌以及毒素的接觸中不斷提升免疫力。同樣，成年後免疫系統也需要保持一定的警惕性，如果人體的免疫系統什麼有害物質都接觸不到，它就會變得遲鈍。而病生功能群往往承擔著免疫系統日常練兵的「陪練」功能，幫助免疫系統通過日常練兵、演習保持一定的警惕。
問：如果腸道菌群的機制已經如此明確，這是不是意味着我們可以把腸道菌群作為靶點，來減肥甚至治病？或者，我們是否可以多補充一些膳食纖維，這樣就能提高基石功能群的活力，變得更健康？
趙立平：我們確實在腸道菌群中發現了與疾病相關的多個靶點。現在有研究認為，阿爾茲海默症等神經退行性疾病也與腸道菌群有關。
早在20多年前我們就發現，腸道菌群與肥胖有關。2012年，我們首次在一個體重350斤的年輕人腸道中發現了一種叫做陰溝腸桿菌的致病菌，它占腸道菌群的35%。通過營養干預，四周後，這種菌檢測不到了；23周後，他的體重下降了51.4公斤，糖尿病、高血壓、高血脂癥狀都消失了，指標全部回到正常範圍。此後，我們通過試驗證實了這一病菌是他生病的原因。這是國際上首個被鑒定出的引起肥胖的腸道細菌。
後來，我們又發現腸道菌群與2型糖尿病有確切的關係，通過調節腸道菌群可以對2型糖尿病進行治療干預或營養支持。
同時，很多癌症病人也都曾經有過便秘的經歷。這一點在國際上目前已研究得比較清楚，應該是便秘、菌群失調，導致全身發炎。然後，外部再出現一個產生致癌物質的菌引起細胞突變，演變成癌症。而且，一旦腸道菌群完全崩潰、腸道成為一個開放的系統，人體的健康狀態很可能就回天乏術了。
現在，我們確實可以通過為腸道基石功能群增加營養，使它們佔據優勢，降低身體的炎症反應，從而預防疾病，或對疾病治療提供輔助支持。而腸道菌群及其工作機制的解析，也讓我們進一步理解為什麼很多人通過節食並不能真正地減肥，反而導致身體狀態下降，甚至容易生病。
因為病生功能群本身就不需要額外補充營養，當人開始節食或斷食時，基石功能群的營養反而更加糟糕，在體內菌群「蹺蹺板」中，病生功能群仍然壓制着基石功能群。所以，要減重就必須為基石功能群提供更多營養，使其佔據優勢，從而在腸道中製造「飽腹」信號，並打開讓脂肪燃燒的基因開關。
雖然基石功能群以膳食纖維為能量來源，但並非我們多吃點蔬菜、水果、粗糧就能為基石功能群增加營養。
我們通過研究發現，古人類每天的膳食纖維攝入量是200到400克，而現代人平均每天膳食纖維的攝入量只有15克，且這15克中，很多還不是基石碳水。這就導致現代人的腸道菌群幾乎都處於營養不良的狀態。
但是，我們又不可能恢復古人類吃糠咽菜的生活，那麼又該如何為基石功能群提供營養呢？對現代人來說，是不是多吃粗糧、蔬菜、水果，多補充膳食纖維就可以了呢？
並非如此。因為並不是所有的膳食纖維都是基石功能菌群的「食物」。基石功能群的食物大多數在食物的種子、果實中。仔細想一想就可以理解，古人類的主食除了樹葉、草根之外，能夠採集到的也就是植物種子了。但在正常飲食情況下，植物種子攝入還會產生熱量過高、升糖快等其它問題，且很多粗糧並非健康食品，有些還是高升糖食物。
我們通過機器學習模型，引入人工智能解析了腸道菌群的工作機制，同時對植物種子等高膳食纖維的食物進行改造。在醫療實踐中，我們通過檢測基石功能群，然後有針對性地幫助病患恢復基石功能群。
與人的社會性相似，腸道菌群也是一個複雜系統
問：腸道菌群研究目前在學術界很熱門，但大多數集中在個體腸道菌種的研究，您卻長期圍繞腸道菌群的兩個大類來研究，可否談談您的研究主要思路和方式？
趙立平：我們都知道，人是社會性動物，其實腸道菌群的社會性不輸人類，無論是人類社會還是菌群，都是組成成員眾多的複雜系統。要理解這類系統的運作、尋找核心成員，雖然方法不同，但最核心的指導思想是一致的——Stable relationships signify corecomponents，即「穩定的關係意味着核心的成員組成」。
複雜系統中成員的相互作用構成了一個動態變化的網絡，其中最關鍵的成員應該是具有不受環境衝擊影響的、關係穩定的成員。也就是說，被穩定關係連在一起的成員很可能就是核心成員。
人類社會中每個人都不是孤立的，都有多重身份。在一個城市中，每人都有一部手機，只要觀察一個手機的信號每天什麼時間和哪些手機信號一起出現在什麼地方，我們甚至不需要知道手機主人的其它信息，就能夠解析其社會關係。
當我們把腸道菌群看作一個整體，且用解析人類社會的方式來解析它們時，各個菌群的功能也就逐漸浮出水面。我們把每一類細菌的全基因組序列都測出來，一個基因組代表一個菌，哪些細菌總是同時出現，哪些細菌總是互相「迴避」，那麼就能比較明確地區分它們的功能群。
而且，就像人類社會一樣，哪些群體對維持社會正常運轉最重要？和平年代或許很難區分，可一旦自然災害或者戰爭等極端情況出現，當一個系統受到巨大衝擊時，戰士、警察、醫生等社會應急部門的人就會比平時更緊密地聯繫在一起，這些群體就是維持社會運轉最重要的力量，這就說明它們是「核心部門」。
對於腸道菌群，我們通過不同的方式衝擊它們，每次也都可以比較明確地區分出兩個群體。
當然，也和人類社會一樣，一旦兩個功能群都解散了，那麼腸道菌群系統就崩潰了。而如果這兩個功能群不能恢復，那麼人幾乎就會不可挽救地走向死亡。
目前，我們正在與多家醫院聯合開展臨床研究，對難治性便秘、包括克羅恩病在內的炎症性腸病、腸易激綜合征等20多種疾病進行輔助治療。首先是對基石功能群進行檢測，然後再對基石功能群開展營養補充，都不行的話再做基石功能群的移植。不過，要提醒的是，腸道菌群移植是非常專業的醫療方式，並非所有的機構都可以做。
作者丨姜澎（圖片由受訪者提供）
編輯丨錢家躍
