原發性肝癌，是較為兇險的癌種之一，過往的化療和靶向藥物治療時代，進展緩慢。索拉非尼的問世，開始了長達十年的肝癌系統治療的統治地位。即使在臨床應用廣泛的侖伐替尼，與索拉非尼的頭對頭比較中，也只取得了非劣效的結果。且免疫聯合小分子TKI的研究，有幾項失利也有成功的例子，本文也在試圖重塑肝癌靶向藥物進展的歷程和目前免疫聯合抗血管生成的機制及二線臨床痛點問題。
大分子單靶點血管生成抑製劑 | |
貝伐珠單抗 | VEGF-A |
雷莫西尤單抗 | VEGFR-2 |
阿帕西普（融合蛋白） | EGF-A、VEGF-B和PLGF |
小分子多靶點血管生成抑製劑 | |
索拉非尼 | VEGFR-1/2/3，PDGFR family，KIT，RAF |
舒尼替尼 | VEGFR-1/2/3，PDGFR family，Kit，FLT3，CSF-1R，RET |
侖伐替尼 | VEGFR-1/2/3，FGFRs，PDGFR-α，KIT，RET |
瑞戈非尼 | VEGFR-1/2/3，Tie-2、PDGFR-β，RAF，RET，Kit，FGFR |
呋喹替尼 | VEGFR-1/2/3 |
安羅替尼 | VEGFR1/2/3、PDGFRβ、c-Kit |
阿帕替尼（單靶點） | VEGFR-2 |
高度異質性的肝細胞癌（HCC），對於化療不敏感，靶向藥物進展也較緩慢，免疫治療時代，加速了HCC系統治療進程，T+A（Imbrave150） 和 D+T（HIMALAYA） 臨床研究的成功，將晚期HCC系統治療帶入靶免聯合及雙免疫聯合治療時代。
晚期肝癌的系統治療方法
下圖匯總了目前在晚期HCC有大型III期臨床研究結果公布的研究，主要看mOS和安全性兩欄，D+T的HIMALAYA研究對照索拉非尼，雖然成功了，但非頭對頭比較其他研究，mOS為16.4m，還是低於T+A和LEAP002，以及雙艾組合。這也是HIMALAYA研究結果公布以後不少人惋惜的一點。那再看安全性數據，D+T的3-4級TRAEs只有25.8%，遠遠低於常見的靶免組合方案。LEAP002的3-4級TRAEs達到了61.5%，也低於雙達組合（ORIENT-32）的33%和T+A的43.5%。可以推測，D+T鑒於抗CTLA-4單抗使用過程中的毒副反應問題，採用使用一劑抗CTLA-4單抗，聯合度伐利尤單抗，即T300+D（STRIDE組）：Tremelimumab 300mg×1次劑量+度伐利尤單抗 1500mg Q4W，保證了安全性，相對的，就喪失了長期生存獲益。
由於O+Y在晚期HCC 1L的Checkmate-9DW研究尚未公布結果，而O+Y在晚期HCC 2L已有研究結果（Checkmate-040）披露，我們間接對比下D+T和O+Y的療效和安全性。當然，一個是1L，一個是2L。但可以看出，Checkmate-040 隊列A（納武利尤單抗1mg/kg聯合伊匹木單抗3mg/kg治療，每3周1次，連續用藥4個周期後，序貫納武利尤單抗240mg，每2周1次）的2L晚期HCC患者的mOS達到了22.8m，而上圖展示的Checkmate-459，納武利尤單抗單葯治療晚期HCC 1L患者的mOS才只有16.4m，足見伊匹木單抗加入以後，mOS數據提升很高。但O+Y帶來的毒性問題不容忽視，Checkmate-040 隊列A的患者，有22%的患者因為TRAEs而停止治療，有一例患者因為5級肺炎死亡。
綜上，D+T的雙免組合方案已經獲得FDA批准用於晚期HCC一線治療，也期待O+Y在晚期HCC1L的研究早日公布數據。鑒於O+Y和D+T本身存在的安全性和療效的艱難抉擇，為Checkmate-9DW的結果蒙上了一層陰影。
一線治療的選擇思考
•可能並非所有的抗血管+PD-1/PD-L1抗體組合都能成為一線治療
•可能免疫藥物的選擇並無顯著差別
•抗血管藥物的選擇可能決定了聯合方案的特點
二線治療的困局
•一線TKI/化療失敗的患者，二線PD-1/PD-L1抗體可能有效
•一線TKI/化療失敗的患者，二線TKI+免疫或免疫聯合免疫應該更有效
•一線T+A失敗的患者，二線考慮侖伐替尼 （vs 索拉非尼）
•一線侖伐替尼±PD-1失敗的患者，二線考慮瑞戈非尼
以上隨着免疫治療在肝癌適應症的逐步增多現實下的選擇困境。同時，系統治療也在不斷前移，並在2022年巴塞羅那分期上有所體現。
肝癌領域使用得最多的分期系統不是 TNM 分期，而是巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC）。BCLC 分期系統在1999 年提出，很快成為了肝癌領域最受認可的分期系統，因為其不光考慮到了腫瘤情況，還兼顧了肝功能和全身狀況，並且基於循證醫學證據，給每個分期清晰地推薦了對應的治療方案。BCLC 分期也是美國肝病學會（AASLD）和歐洲肝臟病學會（EASL）的推薦分期系統。在中國，對 BCLC 分期我們也經歷了從拒絕到接受的過程，中國肝癌分期（CNLC）也脫胎於 BCLC 分期系統，在 BCLC 分期的基礎上做了一些細化和微調，更加符合國內的肝癌診療現狀和更適合乙肝相關
