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滬上名家聚首，碰撞智慧火花，奏響四海會學術強音。
海納百川，放眼天下；群賢畢至，滿座風生。為搭建中青年學者互動交流的平台，推進乳腺癌診療領域的發展進步，由上海市抗癌協會乳腺癌專業青年委員會主辦的四海會，於2022年10月30日在上海隆重召開。本次會議特邀復旦大學附屬腫瘤醫院柳光宇教授擔任榮譽主席，復旦大學附屬腫瘤醫院余科達教授、復旦大學附屬華山醫院金貽婷教授擔任會議主席，薈聚乳腺癌領域青年專家學者，共話前沿診療進展，啟迪臨床診療思維，盡顯學術風采。
圖1. 與會成員合影
保持熱愛，共赴山海
會議伊始，金貽婷教授介紹到，近年來，ADC藥物的發展可謂光芒四射，今天的專題更多圍繞ADC藥物的進展和爭議，同時還有從青年醫生的視角看待乳腺癌腔鏡手術、重磅研究的深入解讀、熱情高漲的辯論賽等環節，希望在今天的舞台上，大家都能積極展現自己。
榮譽主席柳光宇教授提到，四海會從字面上看既有飽覽四季的蘊含，也充滿海納百川、放眼天下的淵博，希望大家在余科達教授的帶領下，五湖四海廣識同道中人，不斷切磋醫術共同進步。同時他指出青年醫生的發展要學會包容、批判、凝練，希望能與大家共勉。
余科達教授在致辭中提出期待，在疫情陰霾之下，即便斗轉星移，大家依然共赴山海，不斷在學術道路上奮勇前行，提升自己。並且由衷希望四海會不僅僅在上海舉辦，而是發展到全國不同城市，讓所有同道中人都能參與其中。
圖2. 柳光宇教授開場致辭
圖3. 余科達教授開場致辭
圖4. 金貽婷教授開場致辭
知識迭代，創想未來
ADC引領乳腺癌抗HER2診療未來
第一篇章在余科達教授、江一舟教授的共同主持下，首先由復旦大學附屬腫瘤醫院范蕾教授分享「ADC引領乳腺癌抗HER2診療未來」的精彩講題。范蕾教授針對ADC藥物的研發背景和設計理念進行了系統講解，其中新型ADC藥物DS-8201採用基於四肽的可裂解連接子、高活性拓撲異構酶I抑製劑作為載葯、藥物抗體比（DAR）達到8，並且具有強效旁觀者效應，其結構和機制上的獨特屬性，相比目前一系列抗HER2 ADC均具有較大的優勢。
在談到新型ADC藥物為HER2陽性乳腺癌帶來的臨床價值時，范蕾教授表示既往HER2陽性晚期乳腺癌一線治療的無進展生存期（PFS）大概在20個月左右，二線治療僅為6-10個月，但是DS-8201在DESTINY-Breast03（DB-03）研究中的驚艷表現改寫了這一局面，研究者評估的中位PFS長達25.1個月，P值低至10-22，並且所有亞組中DS-8201相比T-DM1都呈現出絕對的PFS（BICR）獲益優勢。客觀緩解率（ORR）高達79.7%，縮瘤效果十分顯著。基於該研究成果，DS-8201已經相繼獲得國內外權威指南的二線治療推薦，並且在2022年CBCS精要版指南（小紅書）中也將其作為二線「可選」推薦。儘管目前尚無頭對頭研究比較，但是DS-8201相比其他HER2靶向ADC藥物盡顯療效優勢，並且總體安全性良好，實際診療中間質性肺炎（ILD）發生率較低。不僅如此，DS-8201還積極布局早期（新）輔助、晚期一線治療，全線覆蓋HER2陽性乳腺癌未來可期。
針對HER2低表達乳腺癌，范蕾教授重點強調了HER2低表達約佔總體乳腺癌的50%，目前對於HER2低表達能否成為一個獨特的乳腺癌亞群，尚且存在爭議，但是大多數研究認為其與HR狀態存在較大相關性，並且總體上HER2低表達並不預示着更差的預後結局。基於DESTINY-Breast04（DB-04）研究的突破性成果，DS-8201已經被NCCN指南作為一類證據推薦用於HER2低表達乳腺癌（不論HR狀態）。2022年小紅書也將其作為HR陽性患者的「可選」後線治療推薦。
最後，范蕾教授系統梳理了ADC藥物的研發趨勢和未來展望，ADC藥物未來研發重點主要在於克服耐葯和降低毒性。未來雙特異性抗體、免疫刺激載葯ADC、雙載葯ADC、放射性核素ADC等均會成為ADC藥物精準升級的探索方向。後續還可能針對生物標誌物，特別是基因突變和蛋白特異性表達來進行更多的藥物研發。
圖5. 范蕾教授
如何看待乳腺癌腔鏡手術的發展和地位
復旦大學附屬腫瘤醫院馬丁教授從保乳手術和乳腺全切加重建手術兩個方面，並以腫瘤學安全性和患者滿意度（美容效果）作為主要考量因素，針對腔鏡手術在乳腺癌中目前的地位和未來的發展進行了精彩闡述。乳腺癌腔鏡保乳手術的美容效果有限，適合的患者較少；並且在安全性方面，缺乏高質量長期隨訪數據支撐，而切緣是其關鍵限制因素。腔鏡乳腺切除加重建手術適用於美容要求較高且條件合適的患者，儘管相比保乳手術的研究數據相對較多，且不乏一些較好的回顧性數據支持其安全性，但是仍需要前瞻性研究證據提供更加細化的臨床指導。
馬丁教授表示，乳腺癌腔鏡手術有望成為現有手術體系的有益補充，但未來十年仍是逐漸積累數據的階段，目前盲目的大規模開展並不合適，更多的是需要更加規範且有序地發展。具體包括需要有更好的臨床證據、規範的操作培訓、科學的病例選擇、嚴格的資質認證。
圖6. 馬丁教授
預見未來
隨後在江一舟教授的主持下，復旦大學附屬腫瘤醫院肖勤教授、張瑩瑩教授、同濟大學附屬上海第十人民醫院趙君勇教授針對上述講題發表了自己的觀點：DS-8201的卓越療效毋庸置疑，且總體安全性良好，其未來應用前景也令人嚮往。乳腺癌腔鏡手術可以作為主流技術的一種補充，但對其臨床應用目前總體呈保守態度。
山高月闊，勇攀高峰
早期乳腺癌靶向治療新進展
第二篇章在金貽婷教授和黃亮教授的主持下，學術環節首先由復旦大學附屬腫瘤醫院秦文星教授通過解讀I-SPY2、PREDIX HER2、TRAIN-2、Per ELISA這4個早期乳腺癌靶向治療領域的臨床研究進展，闡述了早期乳腺癌靶向治療如何進行療效評估，並探討了現有免疫組化分子分型能否真正預測臨床療效的相關話題。其中TRAIN-2研究亞組分析顯示，TIL評分與接受化療+抗HER2雙靶新輔助治療的HER2陽性乳腺癌患者的預後無顯著相關性。但是該研究表明基因檢測對於患者預後具有較好的提示作用。Per ELISA研究則表明，HER2DX pCR評分和HER2DX ERBB2評分與經過兩周來曲唑治療後，根據Ki67基線反應選擇的新輔助曲帕雙靶+來曲唑（去化療）方案獲得pCR率成正相關，研究結果提示了可能的預測因子，並且對於篩選出能夠豁免化療的HR+/HER2+人群具有重要意義。
最後秦文星教授表示，總體而言，目前療效預測因子的相關研究十分火熱，同時早期乳腺癌靶向治療領域相關進展也較多，例如新型ADC藥物DS-8201新輔助治療的DESTINY-Breast11（DB-11）研究，以及用於新輔助殘留病灶的DESTINY-Breast05（DB-05）研究都在如火如荼地開展，相信未來研究結果的公布將進一步提高患者生存，改變早期乳腺癌靶向治療格局。
圖7. 秦文星教授
無害為先：乳腺癌治療後致癌風險
復旦大學附屬腫瘤醫院楊昭志教授針對近期發表在《Lancet Oncology》上的一篇乳腺癌治療相關胸部軟組織肉瘤的回顧性隊列研究進行了詳細解讀，該研究數據來源於Kaiser Permanente（KP）隊列和SEER 13項登記研究隊列。結果表明在KP隊列中，15940例符合條件的可評估女性乳腺癌患者中，19例（0.1%）發生胸部軟組織肉瘤（11例血管肉瘤、8例其他亞型）。大多數（94.7%；18/19）胸部軟組織肉瘤發生在接受放療的女性患者中；因此，放療與胸部軟組織肉瘤發生風險顯著增加相關（RR=8.1；p=0.0052），但與處方劑量、分割或推量無關。在SEER隊列中，457300例患者中有430例（0.1%）在中位隨訪8.3年（IQR 4.3～13.9）後繼發胸部軟組織肉瘤（268例血管肉瘤、162例其他亞型）。大多數（77.9%；335/430）病例發生在放療後；同樣提示放療與發生胸部軟組織肉瘤的風險顯著增加相關（RR=3.0；p<0.0001)。基於該研究結果，楊昭志教授表示，乳腺癌放療是一把雙刃劍，治療時需要權衡利弊，盡量做到所有的治療決策無損於患者，以期最大化治療獲益。
圖8. 楊昭志教授
時代脈搏
接下來在黃亮教授的主持下，復旦大學附屬腫瘤醫院陳嘉健教授、復旦大學附屬華山醫院儲呈玉教授、上海嘉會國際醫院王錚元教授分別針對上述講題的相關內容發表了深刻見解，主要觀點包括：ADC藥物是未來早期乳腺癌靶向治療的重要探索方向，總體趨勢是篩選出關鍵靶點，結合不斷更新迭代的技術，研發出更加廣譜的ADC藥物；後期隨着DB-11和DB-05研究數據的披露，DS-8201無疑將會對HER2陽性早期乳腺癌帶來新一輪的治療變革；保乳術前與患者充分溝通十分重要，需要客觀告知放療後第二原發腫瘤的患病風險，並充分分析獲益風險比，以更好地制定臨床決策。
風華正茂，不負韶華
語驚四座，才辯無雙
在復旦大學附屬腫瘤醫院張劍教授的主持下，會議進行到熱情高漲的辯論賽環節，與會專家圍繞「HER2陽性晚期乳腺癌一線治療進展後二線優選ADC（DS-8201）還是TKI（吡咯替尼）」進行了激烈探討。上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院季亞婕教授、上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院葉欣教授、上海交通大學醫學院附屬新華醫院庄明教授作為正方辯手支持DS-8201。同濟大學附屬楊浦醫院蔡豐豐教授、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院曹璐教授、上海交通大學附屬第一人民醫院王敏教授作為反方辯手支持吡咯替尼。雙方辯手圍繞以下話題進行了激辯，將整場會議推向了氣氛高潮。
圖9. 辯論賽嘉賓
療效確切，指南護航
正方觀點：
得益於獨特結構和機制屬性，DS-8201堪稱「天賦異稟，開局開掛，單兵作戰，一路通殺」。單葯二線治療為HER2陽性轉移性乳腺癌患者帶來了前所未有的PFS獲益（25.1個月），ORR更是高達79.7%。值得一提的是，DB-03研究不僅納入了既往接受過曲妥珠單抗、TKI治療的患者，還納入了約60%的曲帕雙靶經治患者，更加符合中國當前的臨床實踐。此外，DB-03研究入組了相當比例的亞洲患者，其中DS-8201組亞洲人群佔到了57.1%，中國患者佔比為23.5%，且亞洲亞組患者的治療獲益與總人群具有一致趨勢。由此，DS-8201作為單葯「最強戰士」可謂實至名歸。基於DB-03研究的優異成果，目前DS-8201已經被國內外指南推薦為HER2陽性晚期乳腺癌的二線治療新標準。
反方觀點：
PHENIX、PHOEBE兩項III期臨床研究共同證實了吡咯替尼在中國患者中的優異療效，ORR（PHENIX：68.6%；PHOEBE：67.2%）和PFS（PHENIX：11.1個月；PHOEBE：12.5個月）均得到顯著改善。目前，吡咯替尼是國內多部指南推薦的二線首選方案。並且自獲批上市4年以來，其療效已經獲得了多項真實世界研究數據的驗證。
穩定性和活動性腦轉移均有效
正方觀點：
DB-03研究納入了23.8%的穩定性腦轉移患者，亞組中位PFS達到了15個月，顱內ORR高達64%，其中CR的患者也佔到27.8%，超越了既往DB-01研究中針對穩定性腦轉移患者的獲益數據。不僅如此，DS-8201在活動性腦轉移中的表現同樣可圈可點，TUXEDO-1研究顯示，DS-8201治療活動性腦轉移，顱內ORR達到73.3%，PFS長達14個月。不管是穩定性腦轉移還是活動性腦轉移，DS-8201都表現優異。
反方觀點：
吡咯替尼作為小分子TKI，容易穿透血腦屏障。PHENIX研究顯示，對於基線有穩定性腦轉移的患者，吡咯替尼同樣有效（PFS為6.9個月）。PERMEATE研究顯示既往未接受過放療的活動性腦轉移患者的PFS為11.3個月，顱內ORR達到74.6%。
副反應小，安全可靠
正方觀點：
DB-03研究中，≥3級腹瀉發生率較低（0.4%）。任意級別ILD發生率為10.9%，且大多數為1、2級，3級發生率為0.8%，不存在4、5級。大部分ILD事件均在持續隨訪中得到恢復，未發生致死性肺炎。並且早線應用ILD發生率更低，這和臨床專家認知中有所差異。此外，DS-8201的持續治療時間可以達到14.3個月，治療中斷率為35.4%，劑量調整率為21.4%；而吡咯替尼的III期臨床試驗中≥3級腹瀉發生率為31%-46.5%，治療中斷率為54.2%-61.9%，劑量調整率為25.9%-47%。總體來看，DS-8201安全性良好，患者持續使用可耐受。
反方觀點：
吡咯替尼二線治療安全性良好，不引起ILD。PHOEBE研究中吡咯替尼組≥3級不良事件僅腹瀉（30.6%）較為常見，而隨着治療進行，腹瀉發生率逐漸降低，3級腹瀉累積持續僅約1周，臨床易於管理。
助攻時刻，精彩繼續
在雙方群槍舌劍的爭鋒辯論之後，緊接着迎來了精彩的「助攻時刻」。在復旦大學附屬華東醫院葛睿教授的主持下，復旦大學附屬腫瘤醫院曹君教授和陶中華教授分別闡述了自己的「助攻」觀點。兩位教授均高度肯定了DS-8201的卓越療效，並提到任何治療都需要全面布局，充分發揮藥物的療效價值，期待DS-8201更多聯合方案的探索。
引經據典，侃侃而談
會議最後環節在上海交通大學附屬瑞金醫院瞿晴教授的主持下，上海長海醫院於躍教授分享了「乳腺外科醫生的知行合一」這一精彩講題。於躍教授別出心裁地通過講解歷史聖人王陽明哲學體系的建立過程，從人文角度深入淺出地闡明了作為乳腺外科醫生如何在秉承初心的前提下，不斷積累理論知識同時付諸臨床實踐，真正做到「知行合一」，以期惠及廣大患者。最後，於躍教授用王陽明的一首詩「個個人心有仲尼，自將聞見苦遮迷，而今指與真頭面，只是良知更莫疑」總結了本場彙報，並呼籲醫生同道都能發揚心中良知，為他人、為社會多做貢獻。
圖10. 於躍教授
大會尾聲，余科達教授特別針對上述辯論環節發表了深刻見解，「從當下的形式來看，我們今天的辯題其實是存在一個時間差的，因為各個藥物的生命周期和發展並不一致。DS-8201的二線治療地位逐漸得到鞏固更加紮實，隨着新的循證結果再去前移到一線。在此，我也祝願每一個藥物都能獲得好的治療地位和應用前景，最終使得患者獲益。」金貽婷教授總結指出，本次會議既盤點了最新的領域研究進展，也匯聚了多學科醫生對於乳腺癌診療的深刻見解和思考，不僅設置了緊張、刺激的辯論賽，還精心安排了令人省思的人文知識分享。與會學者無不激情高昂、才思泉涌，呈現出一場令人稱讚的學術盛宴。希望通過這場博學雄辯的交流大會，大家都能有所思、有所得，並努力為乳腺癌領域的診療發展作出貢獻。最後也希望下一場四海會來臨之時，在場的各位青年才俊能夠繼續高歌猛進，再創輝煌。
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