秦漢時,境內主要有疏勒國、楨中國、尉頭國、捐毒國。漢宣帝神爵二年(公元前60年),統治西域的匈奴日逐王先賢撣率眾歸漢,州境正式劃入漢朝版圖。北朝,在西域設西戎校尉府,疏勒、龜茲(尉頭屬龜茲)、烏孫(捐毒屬烏孫),皆受轄於該校尉。隋朝時隸屬於西突厥王庭。
唐朝境內各地轄於安西都護府,境內設疏勒都督府(治所在疏勒鎮)、蔚頭州(治所孤石山)、溫肅州(治所大石城)、演渡州(治所去曷飯館)。今阿合奇分屬溫肅州、蔚頭州;阿圖什、阿克陶、烏恰分屬疏勒都督府、演渡州。境內各地分屬葛邏祿、樣磨、處月等部。
北宋、遼時期,境內大部分土地屬黑汗(即喀拉汗)王朝,其中東北部少部分地區(今阿合奇)屬西州回鶻,南部少部分地區(今阿克陶)屬於闐。公元1210年,喀拉汗王朝為屈出律所滅,州境始屬西遼。1218年,西遼為蒙古所滅,蒙古設斷事官對境內實施統治。公元1275年,元在阿里麻力設中書行省,州境即轄於該中書行省,由斷事官轄治。1281年元改斷事官為都護府,州境即屬該都護府管轄。1346年,州境又屬察合台後王封地。察合台後王為成吉思汗的次子察合台的後裔。
明代初年,轄於別失八里。明永樂十六年 (1418)明改別失八里為亦力把里地區。州境又為亦力把里首府大臣朵豁剌惕家族的世襲領地 ,稱朵豁剌惕部,明嘉靖十二年(1533),察合台後裔賽義德汗建立葉爾羌汗國,州境屬其統治。
清康熙十七年(1678)準噶爾蒙古部噶爾丹侵入天山南路,州境在準噶爾部的統治之下。清政府平定準噶爾叛亂之後,於乾隆二十四年(1759)設總理回疆事務參贊大臣,州境即在該大臣的管理之下。乾隆二十七年(1762),清政府在伊犁設「總統伊犁等處將軍」,州境又轄於伊犁將軍。光緒十年(1884)新疆建省,境內分別轄於新疆省喀什噶爾道的疏勒府、伽師縣及阿克蘇道烏什廳。
民國初年,境內分轄於喀什行政區伽師縣、疏附縣、英吉沙縣、蒲犁縣和阿克蘇行政區烏什縣。1913年至1944年,境內先後建烏恰縣、阿圖什縣、阿合奇縣。
1949年,新疆和平解放,境內阿合奇縣轄於新疆省阿克蘇專區,阿圖什、烏恰等縣轄於喀什專區。1954年7月,以柯爾克孜族為自治民族的克孜勒蘇柯爾克孜自治州成立。至此,克孜勒蘇才形成一個統一的地區級行政建置。
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