四類Treg及其標誌物（Front. Immunol.2022）
TH1-like Treg
獲得TH1樣表型是最典型的tTreg細胞可塑性事件。
在小鼠模型和自身免疫性疾病患者中，例如1型糖尿病，多發性硬化症，自身免疫性肝炎和乾燥綜合征，外周IFN-γ + Foxp3 + tTreg細胞的頻率增加，其抑制功能低於健康年齡匹配受試者的Treg細胞。
TH1樣Treg細胞上調轉錄因子T-bet和其他TH1細胞標誌物，如CCR5和CXCR3。
使用IL-12產生TH1樣Treg細胞建立體外模型，顯示TH1樣Treg細胞具有活化的PI（3）K和Akt激酶途徑以及轉錄因子FoxO，這是其分泌IFN-γ，抑制能力降低的部分原因。
從複發緩解型多發性硬化症患者中分離出的Treg細胞，也顯示活化的PI（3）K-Akt-FoxO通路，並且它們的抑制能力通過阻斷PI（3）K通路來糾正。
目前尚不清楚TH1樣Treg細胞是否在特定組織中，參與疾病發病和/或保護作用。
在EAE模型，浸潤小鼠中樞神經系統的MOG特異性Treg細胞中觀察到TH1樣Treg細胞。這些Treg細胞不能抑制MOG特異性效應T細胞對中樞神經系統的浸潤，預防疾病發作，它們在疾病發作和高峰期分泌IFN-γ，但在恢復階段頻率降低。
相比之下，胰腺組織中的T-bet+Foxp3+Treg細胞在1型糖尿病小鼠模型中似乎具有保護作用。
TH2-like Treg
系統性硬化症患者在皮膚中表現出TH2樣Treg細胞的頻率增加，但在外周血中沒有，其特徵是IL-4和IL-13的分泌以及Gata-3和IRF-4的上調。
患者的外周Treg細胞具有高表達的ST2（IL-33受體），在將Treg細胞重編程為TH2樣表型中起作用。
在易過敏的突變小鼠（Il4raF709）和食物過敏患者外周血的Treg細胞中也觀察到TH2樣Treg細胞。
TH17-like Treg
一小部分人外周Treg細胞產生IL-17，並在體外上調編碼轉錄因子RORγt（RORC）（TH17樣Treg細胞）的基因，同時保留其抑制能力。
TH17樣Treg細胞是否是tTreg細胞去分化為TH17細胞的瞬時階段仍有待確定。
Treg/Th17可塑性（Cellular & Molecular Immunology (2018) 15:458 – 469）
在膠原蛋白誘導的關節炎小鼠模型中，將Foxp3 + Treg細胞轉化為TH17細胞，在自身免疫性關節炎的發病機制中起着至關重要的作用。這種轉化由IL-1β和IL-6驅動，並且在活動性類風濕性關節炎受試者的滑膜中觀察到Foxp3 + IL-17 + Treg細胞。
在銀屑病小鼠模型中也報道了Treg細胞轉化為TH17細胞，並且在銀屑病患者的皮膚組織中觀察到TH17樣Treg細胞。
Tfh-like Treg（Tfr）
類風濕因子和抗CCP抗體由B細胞產生。B細胞則需要CXCR5+T濾泡輔助細胞（Tfh）進行激活。
Tfh細胞需要激活轉錄因子Bcl-6，該因子在類風濕關節炎患者的CD4 + T細胞中上調。隨後不受調節的抗體產生B細胞的激活，相關體液反應與RA的發展有關。
與健康個體相比，在RA患者的滑膜中Tfh細胞過多。RA中Tfh群體的擴增是由增強的IL-6 / pSTAT3信號傳導驅動的，並導致Tfh細胞和Tfh樣Treg細胞之間的比例發生變化，Tfh樣Treg細胞與Tfh細胞具有許多表型特徵，但缺乏CD40L和IL-21表達。
Tfh細胞的一個子集來源於天然Treg細胞，其特徵在於FoxP3的表達。這些細胞被稱為T濾泡調節細胞（Tfr）。Blimp-1依賴性抑制生髮中心形成以及限制體液反應的能力，Tfr細胞成為Tfh相關RA促進作用的重要反作用力。
活化的Tfh和Tfr細胞都遷移到生髮中心，其中Tfh細胞分泌IL-21並通過CD40L / CD40相互作用促進B細胞反應，而Tfr細胞分泌IL-10並通過CTLA4和GITR抑制B細胞反應。
參考資料
1.Kotschenreuther K, Yan S and Kofler DM (2022) Migration and homeostasis of regulatory T cells in rheumatoid arthritis. Front. Immunol. 13:947636. doi: 10.3389/fimmu.2022.947636
2.Huynh, A. et al. Control of PI(3) kinase in Treg cells maintains homeostasis and lineage stability. Nat. Immunol. 16, 188–196 (2015)
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