動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）是導致全球人類死亡的主要疾病。血管炎症不僅是ASCVD病理進程的早期獨立風險因素，更是貫穿斑塊形成、破裂及血栓形成的重要驅動因素。靶向血管炎症可降低高危人群的心血管事件發生率，在傳統降脂療法的基礎上進一步降低心血管疾病的殘餘風險。作為血管炎症的起始因素與核心調控者，內皮細胞在炎症介質激活下會驅動循環系統中的炎性細胞向動脈壁浸潤。因此，維持內皮細胞穩態有望成為干預血管炎症和ASCVD的有效策略。線粒體鈣穩態是維持細胞能量代謝和生存的關鍵調節機制。精準調控線粒體鈣穩態有望為多種疾病（包括心腦血管疾病）的干預提供新方向。MICU1是線粒體鈣單向轉運體（MCU）複合物的關鍵調控亞基，通過感知胞質鈣濃度動態調節線粒體鈣攝取，維持鈣穩態與能量代謝平衡。然而，MICU1是否通過調節線粒體鈣穩態進而影響ASCVD尚未見報道。
中國科學技術大學生命科學與醫學部翁建平教授團隊於4月2日在Journal of Clinical Investigation雜誌發表了題為「Endothelial MICU1 protects against vascular inflammation and atherosclerosis by inhibiting mitochondrial calcium uptake」的研究論文。該研究闡明了MICU1通過調節線粒體鈣穩態，減輕血管炎症以及動脈粥樣硬化的新作用，為靶向線粒體功能防治ASCVD治療策略的開發提供了科學依據。
圖：MICU1通過維持鈣穩態緩解內皮細胞炎症與動脈粥樣硬化的機製圖解
本研究發現，內皮細胞沉默MICU1可以顯著增加炎症反應，並且採用了MICU1內皮特異性敲除小鼠、內皮特異性過表達小鼠進行了驗證。同時發現，MICU1內皮特異性敲除顯著增加了小鼠動脈粥樣硬化，MICU1內皮特異性過表達則具有保護作用。
機制上，MICU1通過調控線粒體攝取鈣離子進而影響線粒體氧化應激水平，調控血管炎症反應。臨床生物樣本研究顯示，在人類動脈粥樣硬化斑塊區域，MICU1的表達水平降低。尤為重要的是，基於大型人群遺傳數據的孟德爾隨機化分析揭示，MICU1表達量對於心血管疾病是一個保護因素，與較低的冠狀動脈疾病風險，以及接受冠狀動脈旁路移植術等血運重建治療的風險。
綜上，本研究揭示了MICU1通過調控線粒體鈣穩態進而抑制血管炎症反應和動脈粥樣硬化，尤其，從大型人群遺傳數據分析上明確了MICU1表達與ASCVD結局負相關，為防治動脈粥樣硬化提供了潛在新策略。
中國科學技術大學生命科學與醫學部翁建平教授與徐索文研究員為本論文的共同通訊作者。中國科學技術大學生命科學與醫學部博士後孫璐和安徽醫科大學公共衛生學院冷瑞雪副教授為該論文的共同第一作者。復旦大學附屬中山醫院葛均波院士，美國弗吉尼亞州大學Clint L. Miller教授，波蘭羅茲醫科大學Maciej Banach教授，英國倫敦瑪麗女王大學Paul C Evans教授，蘇黎世大學醫院Jaroslav Pelisek教授，蘇黎世大學Giovanni G Camici教授，美國羅切斯特大學Bradford C. Berk教授，德國馬普心肺研究所Stefan Offermanns院士，貝勒醫學院Yuqing Huo教授，香港城市大學黃聿教授、王力教授，廣州醫科大學徐一鳴教授均給予了重要幫助。該工作得到了國家重點研發項目、國家自然科學基金、中國科大附一院創新攻關團隊項目等的資助。
論文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/181928
（生命科學與醫學部、科研部）
（來源：中國科學技術大學）
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