10月02日的《熱心腸日報》，我們解讀了 10 篇文獻，關註：胰腺癌，大腸癌，新輔助放化療，標誌物，代謝組，免疫治療，可變剪接，丁酸。
新輔助放化療用於胰腺癌，女性患者更受益
Gut——[24.5]
① 納入148名接受手術治療的胰腺導管腺癌（PDAC）患者，其中66名在術前接受新輔助放化療（nCRT）；② 男性及女性PDAC患者的5年總生存率分別為22%及43%，女性是有利於PDAC患者接受nCRT後的術後總生存期的獨立預後因素（HR=0.19）；③ 轉錄組及空間蛋白組分析揭示，在女性PDAC患者的腫瘤微環境中，促腫瘤性CD163+ MRC1+ M2巨噬細胞少於男性PDAC患者的腫瘤微環境。
【主編評語】
Gut上發表的一項最新研究結果，發現在接受新輔助放化療的胰腺癌患者中，女性患者的5年總生存率高於男性，且女性患者的腫瘤微環境中的M2巨噬細胞少於男性。（@aluba）
【原文信息】
Enhanced antitumour immunity following neoadjuvant chemoradiotherapy mediates a favourable prognosis in women with resected pancreatic cancer
2023-09-14, doi: 10.1136/gutjnl-2023-330480
用DNA甲基化特徵，準確區分胰腺癌和慢性胰腺炎
Gut——[24.5]
① 機器學習成功地定義了能準確區分胰腺導管腺癌（PDAC）和慢性胰腺炎（CP）患者的標記物，而低維嵌入和聚類分析未能做到這一點；② 基於DNA-甲基化特徵的診斷準確性高；③ 例如在病人血漿中分離的循環遊離DNA（cfDNA）和組織中，蛋白激酶C β型基因的CPG島中6個位點的DNA甲基化特徵可區分PDAC和CP，實現100%的有效診斷準確性；④ 甲基化標誌物cg03306374和cg15506157在區分PDAC和CP方面實現了0.905的高AUC值。
【主編評語】
目前，約三分之一的胰腺導管腺癌（PDAC）病例與慢性胰腺炎（CP）的鑒別不準確。然而，這兩種疾病的錯誤診斷都會給患者帶來嚴重後果。Gut近期發表的文章，綜合分析345個組織樣本的DNA甲基化、mRNA和microRNA表達的基因組變異，構建機器學習模型，提取出DNA甲基化特徵可高效區分PDAC和CP。例如一種6個甲基化特徵的組合可實現100%的診斷準確性，而且該甲基化特徵在組織和血漿循環遊離DNA中都存在，即使用液體活檢有可能進行非侵入性診斷。（@章台柳）
【原文信息】
DNA-methylation signature accurately differentiates pancreatic cancer from chronic pancreatitis in tissue and plasma
2023-09-14, doi: 10.1136/gutjnl-2023-330155
Cell子刊：預測胰腺癌風險的血液代謝組學特徵
Cell Reports Medicine——[14.3]
① 納入胰腺癌（PaCa）診斷前5年內的172份血清和來自PLCO隊列參與者的863份匹配的非受試者血清進行代謝組學分析；② 血液中微生物代謝物可預測患PaCa風險；③ 開發三標記微生物相關代謝物組評估PaCa的5年風險；④ 五種非微生物相關代謝產物（膽固醇葡萄糖醛酸、2-羥基戊二酸、半乳糖胺、葡萄糖和赤蘚糖醇）可改善PaCa的5年風險預測；⑤ 組合代謝物組補充碳水化合物抗原（CA19-9）得分位於前2.5個百分位數的個體的5年絕對風險估計值大於13%。
【主編評語】
胰腺癌具有高度致命性，是美國第二大癌症死亡原因，且越來越多的證據表明腸道菌群參與胰腺癌（PaCa）的發展。近日，發表在Cell Reports Medicine上的這篇文章，研究血液微生物相關代謝物增加是否與PaCa風險相關。（@圓圈兒）
【原文信息】
A blood-based metabolomic signature predictive of risk for pancreatic cancer
2023-09-19, doi: 10.1016/j.xcrm.2023.101194
生活方式及其他健康決定因素影響抗癌免疫和癌症預後（綜述）
Trends in Cancer——[18.4]
① 健康領域的交叉考慮為理解社會、政治或各種生活方式因素如何共同影響健康和疾病結局提供了一個框架；② 生活方式和其他健康決定因素如體重、飲食、運動、睡眠、壓力、年齡或性別，共同影響抗腫瘤免疫和治療效果；③ 肥胖是影響癌症死亡風險的主要可改變的危險因素，相關干預措施可能對癌症患者有治療希望；④ 影響癌癥結局差異的一些因素可通過適當的干預措施加以改變，但這些因素也可能對機體產生長期影響，並可能會挑戰完全可逆性的觀念。
【主編評語】
生活方式因素對宿主的生理和免疫有着深遠的影響。癌症預後結果的差異持續存在是一個複雜和多方面的挑戰，需要全面了解宿主環境和抗腫瘤免疫反應之間的相互作用。近期發表於Trends in Cancer的一項綜述探討了影響癌症預後差異的因素，重點是健康的特定交叉決定因素，包括肥胖、飲食、壓力、性別和年齡，目標是強調抗腫瘤免疫和免疫治療反應的功能障礙機制。值得注意的是，儘管肥胖對可持續健康存在重大風險，但流行病學研究已將肥胖與特定情況下健康結果較好聯繫起來，這一現象被稱為肥胖悖論。在癌症方面，肥胖與某些癌症類型的死亡率呈負相關，因此對癌症患者進行體重管理是至關重要的，避免不加區分的減肥或增重建議。（@註冊營養師陳彬林）
【原文信息】
Lifestyle and host determinants of antitumor immunity and cancer health disparities
2023-09-15, doi: 10.1016/j.trecan.2023.08.007
Nature子刊：高突變腫瘤易感免疫治療？不一定
Nature Genetics——[30.8]
① 通過敲除DNA錯配修複復合物（MMR）關鍵基因，建立了MMR缺陷的肺癌和結腸癌小鼠模型，該模型荷載腫瘤呈現異質性高突變特徵，有效模擬了人類高異質性突變腫瘤；② 模型鼠的自發腫瘤並未表現出更高的免疫原性或對免疫檢查點阻斷 (ICB)治療的敏感性；③ 免疫干預發現，免疫監測僅對突變一致性高的細胞有效，而對突變異質性高的亞細胞克隆效果甚微；④ 臨床隊列研究顯示，ICB對抗原均一性好的腫瘤患者有更好的療效，而抗原異質性高的患者療效差。
【主編評語】
基於免疫檢查點的免疫療法是眾多腫瘤，特別是高突變負荷腫瘤的突破性臨床治療手段。通常認為，腫瘤細胞中的新發突變會產生新生免疫原，因此在接受免疫檢查點阻斷後，更易感於免疫療法清除。細胞培養研究也很大程度上支持這一結論。但是，在實際的臨床實踐中發現，並不是全部具有高突變負荷的腫瘤都會對上述的治療手段產生有效反應，且即使有反應的那些腫瘤同樣還有高的複發率。那麼究竟是什麼原因在影響其免疫治療的易感性呢？近期一篇發表在Nature子刊，Nature Genetics的研究，通過構建DNA錯配修復缺陷的小鼠腫瘤模型，發現高負荷突變腫瘤中的異質性可能是抑制T細胞浸潤和免疫檢查點阻隔治療的主要原因。（@Zhonghua）
【原文信息】
Mismatch repair deficiency is not sufficient to elicit tumor immunogenicity
2023-09-14, doi: 10.1038/s41588-023-01499-4
Nature子刊：靶向自噬基因Atg16l1或可改善MSS-CRC抗腫瘤免疫
Nature Communications——[16.6]
① 針對晚期轉移性微衛星穩定結直腸癌（MSS-CRC）的III期臨床試驗中，核心自噬基因ATG16L1的高腫瘤表達可預測抗PD-L1治療療效不佳；② 基因工程小鼠CRC類器官中Atg16l1缺失通過對IFN-γ介導的免疫壓力的敏感性增加，從而抑制原發性（結腸）和轉移性（肝臟、肺）組織中的腫瘤生長；③ ATG16L1缺失會增強IFN-γ和TNF誘導的CRC類器官的程序性細胞死亡，從而增加對宿主免疫的敏感性；④ ATG16L1缺失會減少體內腫瘤幹細胞群，與適應性免疫壓力無關。
【主編評語】
微衛星穩定結直腸癌（MSS-CRC）對免疫療法高度耐葯，了解免疫治療耐藥性的腫瘤內在決定因素對於改善MSS-CRC患者的預後至關重要。近日，發表在Nature Communications上的這篇文章，揭示自噬作為MSS-CRC中免疫逃避和腫瘤適應性的臨床相關機制，並為自噬抑制以增強臨床免疫治療反應提供了理論依據。（@圓圈兒）
【原文信息】
Tumor-intrinsic expression of the autophagy gene Atg16l1 suppresses anti-tumor immunity in colorectal cancer
2023-09-20, doi: 10.1038/s41467-023-41618-7
國內團隊：解析結直腸癌中的異常選擇性剪接
Genome Medicine——[12.3]
① 聯合使用長讀長測序和短讀長測序分析結直腸癌（CRC）的轉錄組，鑒定90703個轉錄本，與當前轉錄組注釋相比，>62%是新的，但這些新的轉錄本更可能是樣本特異性的；② 1472個差異表達的選擇性剪接事件與CRC患者的預後密切相關，許多新的亞型或是患者生存的重要決定因素；③ 例如，新鑒定的剪接變體TIMP1Δ4-5在CRC中顯著下調，其異位表達顯著抑制腫瘤細胞的生長和轉移；④ SRSF1通過維持TIMP1外顯子4–5的內含而發揮腫瘤剪接調節因子的作用；
【主編評語】
徐州醫科大學的鄭駿年、董東和蘇州大學第一附屬醫院的Zhi Qiaoming合作在Genome Medicine發表文章，聯合使用長讀長測序和短讀長測序分析結直腸癌（CRC）的轉錄組，對選擇性剪接事件進行分析。同時驗證新發現的剪接異構體TIMP1Δ4-5在介導CRC進展中發揮重要作用，可能是CRC的潛在治療靶點。（@章台柳）
【原文信息】
Long-read sequencing reveals the landscape of aberrant alternative splicing and novel therapeutic target in colorectal cancer
2023-09-21, doi: 10.1186/s13073-023-01226-y
蘇州大學：遞送丁酸鹽克服具核梭桿菌誘導的化學耐藥性
Journal of Controlled Release——[10.8]
① 短鏈脂肪酸——丁酸通過下調粘附相關外膜蛋白（包括RadD、FomA和FadA）的表達來抑制結直腸癌癌症組織中具核梭桿菌的生長、富集和粘附，減少其定植和侵入，緩解其誘導的化療耐藥性；② 利用脂質體封裝丁酸鈉（NaBu），或利用Eudragit S100塗層製備NaBu片劑，分別通過靜脈注射或口服給葯；③ 兩種給葯均有效抑制具核梭桿菌的增殖，並顯著提高奧沙利鉑對皮下結直腸癌、原位結直腸癌甚至自發形成的結直腸癌的治療效果。
【主編評語】
腸道菌群與結直腸癌（CRC）的進展密切相關，其中具核梭桿菌可誘導癌症對化療藥物的耐藥性。蘇州大學的陳倩團隊在Journal of Controlled Release發表文章，發現短鏈脂肪酸——丁酸鹽可有效抑制具核梭桿菌的生長，將丁酸鈉用脂質體包裹或Eudragit S100塗層包被均有效抑制體內具核梭桿菌的增殖，並提高奧沙利鉑對結直腸癌的治療效果。（@章台柳）
【原文信息】
Delivery of short chain fatty acid butyrate to overcome Fusobacterium nucleatum-induced chemoresistance
2023-09-23, doi: 10.1016/j.jconrel.2023.09.028
國內團隊Science子刊：lncRNA MIR99AHG如何讓大腸癌細胞「長腳」
Science Signaling——[7.3]
① 長非編碼RNA（lncRNA）MIR99AHG在轉移性結直腸癌（CRC）細胞和遠處轉移腫瘤組織中表達上調，並促進CRC細胞遷移和侵襲；② 機制上，MIR99AHG結合併穩定RNA剪接因子PTBP1，並改變與SMARCA1前體mRNA的結合和選擇性剪接，產生長亞型SMARCA1-L，無法抑制CRC細胞的遷移和侵襲；③ MIR99AHG轉錄本丰度與SMARCA1-L mRNA和PTBP1蛋白丰度呈正相關，且與CRC患者預後不良相關；④ 癌症相關成纖維細胞通過激活TGF-β/SMAD信號誘導MIR99AHG的轉錄表達。
【主編評語】
選擇性剪接調節基因表達和功能多樣性，而在癌症中經常失調。近日，第四軍醫大學趙曉迪、盧瑗瑗、王新聯合四川大學李靈團隊在Science Signaling發表文章，發現由腫瘤微環境信號誘導的lncRNA MIR99AHG與RNA剪接因子PTBP1相互作用調節選擇性剪接，可能為轉移性CRC提供治療靶點和預測生物標誌物。（@圓圈兒）
【原文信息】
The lncRNA MIR99AHG directs alternative splicing of SMARCA1 by PTBP1 to enable invadopodia formation in colorectal cancer cells
2023-09-19, doi: 10.1126/scisignal.adh4210
Nature子刊：血小板反應蛋白1如何促進大腸癌轉移
Nature Communications——[16.6]
① 人結直腸癌（CRC）中血小板反應蛋白1（THBS1）較癌旁組織高表達，與腫瘤的間質特徵、轉移和不良預後有關；② CRC原發瘤中成纖維細胞產生的趨化因子CXCL12從骨髓募集單核細胞樣細胞，是腫瘤微環境中THBS1的主要來源；③ THBS1促進細胞毒性T細胞衰竭、損害血管化，產生免疫抑制性微環境而促進轉移，與CD47、CD36信號有關；④ 腫瘤類器官原位移植瘤小鼠中，THBS1缺失促進抗腫瘤免疫並抑制轉移，使腫瘤對免疫檢查點抑製劑和化療藥物部分敏感。
【主編評語】
具有間充質表型的結直腸癌（CRC）表現出侵襲性行為和不良預後，具有免疫抑制的腫瘤微環境（TME）和更高的炎症相關通路的激活。近日，Nature Communications發表研究文章，揭示了一群高表達血小板反應蛋白1（thrombospondin-1，THBS1）的腫瘤浸潤單核細胞樣細胞在CRC免疫抑制和轉移中所起的促進作用，證實THBS1可作為鑒別間充質CRC的潛在生物標誌物，也是抗腫瘤免疫的關鍵抑制因子，為轉移性CRC的檢測和治療提供了新的視角。（@芥末）
【原文信息】
THBS1-producing tumor-infiltrating monocyte-like cells contribute to immunosuppression and metastasis in colorectal cancer
2023-09-25, doi: 10.1038/s41467-023-41095-y
感謝本期日報的創作者：aluba，湖人總冠軍，DM，註冊營養師陳彬林，圓圈兒，章台柳，Jadon，芥末
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