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長江後浪推前浪，一山更有一山高，估計很多熟悉HER2陽性乳腺癌靶向治療的讀者，最近幾年也有着和奇點糕一樣的感想。本以為單抗類靶向葯就很優秀了，但新一代抗體偶聯藥物（ADC）的表現，完全刷新了大家的認知。
而現在最搶眼的HER2-ADC，肯定是德曲妥珠單抗（Trastuzumab deruxtecan, 即T-DXd/DS-8201），它不僅把HER2陽性乳腺癌靶向治療的範圍進一步擴大，還在其它HER2陽性實體瘤中連戰連捷，今年也已經正式獲批進入國內。
今天在《柳葉刀》上，又發表了德曲妥珠單抗用於晚期HER2陽性乳腺癌後線治療的關鍵臨床III期研究——DESTINY-Breast02結果，該研究顯示，對於已接受過恩美曲妥珠單抗（T-DM1）治療的患者，德曲妥珠單抗較醫生選擇的治療方法，可顯著延長中位無進展生存期（PFS），使疾病進展或死亡風險下降64%[1]！
論文首頁截圖
顧名思義，DESTINY-Breast02是德曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌治療中的第二項關鍵臨床研究，與此前的DESTINY-Breast01研究患者人群一致，那項研究中長達16.4個月的中位PFS，正是德曲妥珠單抗的「華麗首秀」[2]。
不過作為一項臨床II期單臂研究，DESTINY-Breast01研究並未設置對照組，德曲妥珠單抗在晚期三線治療階段的獲益，仍需更大樣本的隨機對照臨床研究（RCT）進一步驗證，為此才有了本次驗證性的DESTINY-Breast02研究。
本次研究納入的患者仍是傳統意義上的HER2陽性晚期乳腺癌（IHC 3+，或IHC 2+且ISH+），德曲妥珠單抗的對照組則是「醫生選擇的治療方法」，即既往臨床的標準三線治療方案——卡培他濱+曲妥珠單抗/拉帕替尼。
共有608例患者入組DESTINY-Breast02研究，按2:1比例分入德曲妥珠單抗組或對照組，主要終點為經盲法獨立中央審查委員會（BICR）評估的PFS，總生存期（OS）則為次要終點。
研究設計圖
不久前的聖安東尼奧乳腺癌大會（SABCS）上，DESTINY-Breast02研究結果作為大會重要成果之一進行了報告，本次正式登上《柳葉刀》的療效和安全性結果（德曲妥珠單抗組中位隨訪時間21.5個月，對照組為18.6個月）顯示：
在主要終點方面，德曲妥珠單抗治療組患者的中位PFS為17.8個月，而對照組僅為6.9個月，兩組患者的12個月PFS率分別為62.3%和27.2%，24個月PFS率則為42.2%和13.9%，德曲妥珠單抗治療使患者的疾病進展或死亡風險顯著下降了64%（HR=0.36），表現出巨大的療效優勢。
PFS曲線圖
同時，德曲妥珠單抗也表現出了顯著延長中位OS的治療獲益：兩組患者中位OS分別為39.2和26.5個月，24個月OS率為65.9%對54.3%，德曲妥珠單抗能使患者死亡風險顯著下降34%（HR=0.66, 95% CI: 0.50-0.86, P=0.0021）。
此外，在客觀緩解率（ORR，70%對21%）、中位緩解持續時間（DoR，19.6個月對8.3個月），中位PFS2（35.8個月對15.8個月）等關鍵次要終點和探索性終點方面，德曲妥珠單抗也都實現了完勝。
而安全性數據方面，雖然德曲妥珠單抗組的≥3級治療後不良事件（TEAEs）發生率稍高（53%對44%），但考慮到患者使用德曲妥珠單抗的中位時間更長（11.3個月對4.5個月），德曲妥珠單抗按藥物暴露時間計算的TEAEs和≥3級TEAEs發生率實際更低，嚴重間質性肺炎（5級）發生率也低於DESTINY-Breast01研究。
研究安全性數據匯總
總而言之，DESTINY-Breast02研究讓德曲妥珠單抗進一步站穩腳跟，即將成為HER2陽性乳腺癌三線治療的新標準，同在SABCS大會上公布的DESTINY-Breast03研究陽性結果，則讓德曲妥珠單抗成功躋身二線治療；相信隨着DESTINY系列研究的不斷推進，德曲妥珠單抗還會一步步綻放，成為靶向治療「最靚的仔」~
參考文獻：
[1]André F, Hee Park Y, Kim S-B, et al. Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician's choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2023.
[2]Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(7): 610-621.
本文作者丨譚碩
