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誘導性多能幹細胞的橫空出世，讓科學家在幹細胞和發育生物學領域有了突飛猛進的發展，其中非常具有潛力的應用之一便是類器官。藉助幹細胞的分化能力，研究者可以在3D的條件下讓幹細胞形成聚集，之後再定向朝某個器官組織分化。
這些細胞最後會自我組裝成微型的、類似器官的團塊，模擬對象可以是肝臟、腎臟，也可以是大腦。類腦器官使得神經科學的研究變得更加方便，科學家可以直接在培養皿里操控感興趣的神經元，找到背後的神經機制或者潛在藥物靶點。
圖片來源：123RF
不過，培養皿中的類腦器官並不完美，神經組織總是難以完全正確地成熟分化，因此也會缺乏現實大腦中的一些連接，這也成為了類腦器官研究的一大缺憾。
今天，《自然》的重磅研究終於解決了這一難題，研究將類腦器官移植到了大鼠正在發育的大腦中，結果他們發現類腦器官可以正常發育和成熟，並與大腦的神經迴路部分地整合到一起，真正成為大腦的一部分。
研究中首先選取了人類誘導多能幹細胞（hiPSC）作為培養基礎，hiPSC可以在2D條件下培養出神經元、星形膠質細胞和小膠質細胞。而在特殊的3D培養條件下，hiPSC還能發育成紋狀體、皮層等不同的結構，這些組織可以進行合併，構成組裝類器官，這也是一種研究複雜神經迴路的方式。
而在論文中，研究者將培養出的人類皮層類器官移植到了幼年大鼠的皮層，這些幼鼠的免疫系統是具有缺陷的，因此移植的類器官不會遭到免疫排斥。
而移植的時間點也非常關鍵，必須在大鼠的大腦神經迴路沒有完全形成之前完成，這樣能夠給類器官提供發育的窗口。事實上，類器官也會拚命融入新的土壤，即使類器官起源於人類，它們也不會抗拒大鼠的生活環境。
▲人類的皮層類器官可以移植到大鼠腦內，並發育成熟發揮功能（圖片來源：參考資料[1]）
根據觀察，類器官可以與大鼠的大腦一同發育、成熟，這些類器官會逐漸發展出血管，為自己的發育提供營養。逐漸地，類器官中會出現一些原本不存在的細胞類型，像小膠質細胞這種特異的免疫細胞會逐漸浸潤到類器官中。這些都表明，人類的類腦器官已經和大鼠的大腦形成功能連接，融為一體了。
不過類器官並不會發育成與人類大腦皮層一模一樣，也缺乏一些細胞類型。但與體外培養的相比，這種移植過的類腦器官神經元要更大，聯繫也要更加緊密。而接受移植的大鼠生存狀態也與普通大鼠沒有什麼區別，生存超過1年的大鼠比例超過了70%。
▲作者將類腦器官移植到了大鼠特定部位（圖片來源：參考資料[3]）
除了正常的類腦器官，研究者還嘗試藉助Timothy綜合征患者的幹細胞培養了類腦器官進行移植。由此發育而來的類器官神經元明顯要更簡單，也會具有不同的突觸連接和電活動。
當然，研究者還想知道一個關鍵問題，這些成功在大鼠中取得一席之地的類腦器官能不能發揮作用。他們給類腦器官的細胞帶上了特殊的光敏蛋白，在藍光的刺激下，神經元便能得到激活。
他們發現，刺激類腦器官可以用於訓練大鼠的獎勵相關行為，例如舔舐水源。而沒有接受移植的大鼠則不會有類似的反應，這說明類腦器官參與到了大鼠的獎勵學習過程。
這些全新的結果也證明了，類腦器官可以在宿主體內形成合適、成熟的組織，類器官研究又被推向了一個全新的高度。
未來，一個可以更貼近現實的疾病研究系統正在朝我們走來。
參考資料：
[1] Human brain organoids influence rat behavior. Nature Vol 610 (2022).
[2] A nomenclature consensus for nervous system organoids and assembloids. Nature (2022). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05219-6
[3] Maturation and circuit integration of transplanted human cortical organoids. Nature (2022). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05277-w
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