2022年的諾貝爾化學獎再次授予給了卡爾·巴里·夏普萊斯，以表彰他在點擊化學上的貢獻。夏普萊斯是一個傳奇的有機化學家，一方面，他是少有的兩度獲得諾貝爾化學獎的科學家；另一方面，夏普萊斯因為不遵守實驗規範，在一次實驗中炸瞎了自己的眼睛，成為了各大高校實驗安全講座上的「經典」反面案例。關於夏普萊斯的傳奇故事可看一看我的上一篇文章。在本文中，我將給大家介紹一些什麼是點擊化學。
什麼是點擊化學呢？點擊化學又叫「鏈接化學」，它是夏普萊斯提出的一種合成天然藥物分子的策略。很多藥物分子是由數百個原子構成的，過去為了合成這樣的藥物分子，通常需要從一個簡單的分子出發，一步一步地把原子加在這個初始分子上，逐漸把這個簡單分子變大。這個過程大家可以理解為，我們在蓋大樓的時候要一塊磚頭、一塊磚頭地從下往上砌。
這種合成藥物的方法存在三個問題：第一，這種方法的效率非常低下。每添加一塊磚頭到大樓上，都意味着一個新的化學反應，因此一個藥物分子的合成通常要經歷四五十個步驟。第二，這種方法會造成大量的原料浪費。化學反應中，原料不可能百分之百地轉化為產物。反應過程中，總會有損失。即使每一個步驟都只損失2%的原料，40個步驟下來，原料也損失了一大半。第三，這個方法還經常出現「拆了東牆補西牆」的情況。也就是我們在拼接新原子到藥物分子上時，一些化學反應可能會破壞當前已有的原子。
和蓋樓不一樣的是，蓋樓時砌第1塊磚的難度和砌第100塊磚的難度是差不多的。但在化學反應中，原子越多的分子，發生副反應的可能性就越大，所以當分子變得很大時，要想精準地在藥物分子上加入新原子，但又不影響其他原子，其實是相當困難的。
夏普萊斯表示，為什麼蓋樓一定要一塊磚一塊磚地砌呢？我們其實可以像搭積木一樣，先把房屋一層一層地建好，最後再把幾層房屋像搭積木一樣，直接拼接成一棟大樓。這就是所謂的「模塊化組裝」的方法。這種方法提出：我們在合成藥物分子時，其實完全可以先合成出一些模塊化的分子，然後再直接把這些模塊分子拼接成我們需要的藥物分子。
當然，這裏面的一個核心問題是，每一層樓之間應該如何進行連接。夏普萊斯的方法是，在每個模塊分子之間設計一種通用的鏈接基團。也可以理解為，在每一層樓之間設計一種通用的「混凝土」。這種「混凝土」必須要滿足多重條件——首先，混凝土能夠在不同類型的樓層中都通用；其次，混凝土的凝固要足夠快速；最後，混凝土還不能對樓層的磚頭造成腐蝕。
通過這種模塊鏈接的思路，藥物分子的合成難度急劇下降，原來需要四五十個步驟才能合成出的藥物分子，現在可以在幾小時內通過四五個步驟實現。這個合成策略對有機化學的影響是十分深遠的，它促進了一大批新型藥物分子和生物分子的合成，這個諾獎可以說是實至名歸！
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