與雌性不同,雄性哺乳動物從青春期開始幾乎一生都在產生性細胞。精子發生障礙是男性不育的關鍵因素之一。對其機制的詳細研究有可能改善數百萬人的生活。在美國,科學家們發現了一種鮮為人知的酶的一種以前未知的特性,結果證明它對於精子的產生是必不可少的。
動畫系列 Futurama
一篇描述這一發現和一系列實驗的科學論文發表在《基因與發展》雜誌上。它由賓夕法尼亞大學(美國)的科學家在中國、日本和其他美國機構的同事的參與下編寫。
DOT1L蛋白存在於許多真核細胞和所有哺乳動物細胞中。然而,人們對其作用卻知之甚少。研究人員分析了編碼DOT1L的基因的表達模式,並提出其關鍵任務之一是調節減數分裂。這是染色體數量減半的細胞分裂,在動物中,這就是生殖細胞的形成方式。為了驗證這一假設,科學家們在老鼠身上進行了一系列實驗,破壞了這種蛋白質在動物發育不同階段的作用。
由於DOT1L顯然不僅影響生殖細胞的生命周期,因此他們沒有關注胚胎——這是另一項研究的原因。帶有這種酶「脫落」或「破碎」的胚胎根本無法存活。但是,已經出生的動物的生殖細胞(產生配子的幹細胞)中DOT1L 功能的破壞不會影響它們的生存能力。至少在短時間內,雄性老鼠看起來非常健康。
但是無論實驗暴露的年齡如何,這種嚙齒動物的精子發生很快就停止了。如果幼崽在生殖母細胞(其後代成為精子的初級幹細胞)中被DOT1L「破壞」,則種子生產在青春期後開始,但很快就停止了。當酶在成人中被阻斷時,臨床表現相似,只是它幾乎立即出現。
第一輪生殖細胞分裂正常進行,但隨後幹細胞很快耗盡。結果,由於整個過程的逐漸退化,小鼠始終喪失了精子發生的能力。
精原細胞先結束,然後是一階和二階精母細胞,然後是精子細胞,最後是精子本身。從理論上講,不僅停止工作的DOT1L可能會產生這種影響。因此,科學家們進行了對照實驗。
具有功能(左)和「可用」 DOT1L 酶的精子發生過程的示意圖。倒數第二排細胞是精原細胞(雄性生殖系幹細胞),在「關閉」或阻斷所研究的酶後,它們迅速「呼氣」,不再能夠分裂。
將小鼠生殖細胞接種在營養培養基上,但酶本身沒有被阻斷或去除。相反,他們獲得了一種專門干擾細胞中DOT1L化學活性的藥物。結果是相似的:幹細胞培養物實際上沒有生長。當這些細胞被移植到成年小鼠體內時,它們也很快停止了精子發生。
這一發現有機會為不孕症治療服務。事實是,儘管現代醫學取得了種種成就,但人類對確保幹細胞長壽的因素仍然知之甚少。特別是如果它們是生殖細胞的話。未來,美國科學家的發現,不僅可以讓哺乳動物體內精原細胞的功能得到糾正,還可以將體細胞(不是性,而是與身體其他部分有關)轉化為幹細胞.
該研究的另一個同樣重要的發現是基因組區域的定位,用於調節DOT1L是「負責」的表達。這組基因被稱為HoxC,反過來,調節一系列其他基因的表達。此外,正如科學工作的作者所暗示的那樣,這些基因中的一些負責幹細胞生命周期的關鍵特性。所有這些問題都被提出進一步研究。
在過去的幾十年中,對DOT1L(DOT1 樣)蛋白的研究表明,它在染色質形成過程中發揮着重要作用。它是 DNA 和特殊蛋白質(主要是組蛋白)的複合物,有助於將巨大的分子與遺傳信息打包在一起。在生命周期的不同時期,DNA 的壓實度(堆積密度)會發生數量級的變化。此外,DNA 分子的一部分摺疊的緊密程度取決於它參與轉錄或複製過程。
DNA緊湊結構的基礎是核小體。它由八個組蛋白分子(H2A、 H2B、H3和H4型)組成,脫氧核糖核酸像線軸一樣纏繞在其周圍。另一種類型的組蛋白(人類和其他哺乳動物中的H1 ,鳥類中的H5)將 DNA 保持在「盤繞」區域之外並限制核小體。DOT1L參與了這個陣型的形成。
它在分子的某個部分甲基化H3組蛋白,也就是說,它將甲基-CH 3連接到氨基酸(在這種情況下,連接到賴氨酸) 。結果,組蛋白的化學性質發生了變化,並且在核小體形成過程中發揮了不同的作用。
DOT1L對細胞和整個生物體的功能過程有什麼具體影響還不是一個完全理解的問題。已知這種蛋白質在急性淋巴細胞白血病和其他由MLL1 ( KMT2A ) 基因突變引起的疾病的發病機制中起重要作用。
澳大利亞科學家也於 2020 年發表的一項研究表明,DOT1L對於體液免疫的形成至關重要。它是骨髓中B淋巴細胞形成所必需的,並決定了它們在淋巴系統器官中的命運。去年四月,一個意大利研究小組提出 DOT1L作為抗癌治療的有希望的靶點。