▉ 導讀
歡迎閱讀人人學懂免疫學第11期。上一期中我們講到了完整的BCRs實際包括細胞外能識別抗原但不能傳遞信號的Hc、Lc部分以及只能傳遞信號但對細胞外一概不知的Igα、Igβ蛋白。BCR的交聯是B細胞激活及傳遞信號的關鍵，足夠多的Igα、Igβ蛋白聚集到一起可以啟動信號的級聯反應。而對於一個被調理的抗原而言，B細胞上有兩種受體能與其結合——識別抗原上特異性表位的BCRs和識別抗原上修飾成分的補體受體。在了解了B細胞傳遞信號的方式後，我們知道，為產生抗體而發揮更強大的免疫功能，必須要首先激活B細胞。本期我們就來講講機體是怎樣激活B細胞的。
▉ B細胞的激活
我們體內的大多數B細胞從來沒有遇見過他們的同源抗原，這些B細胞被我們通俗地稱為初始B細胞（即navie B cell，是未受抗原刺激的B細胞。例如，能夠識別某種病毒的B細胞可能從來沒有機會接觸到該種病毒）。相反，已經遇到他們的同源抗原的B細胞被我們通俗地稱為「有經驗的B細胞」。上述兩種細胞都需要被激活後才能發揮一定的免疫學功能，但是激活這兩種B細胞的方式有些不同，在這裡我們為大家介紹初始B細胞的激活方式。
初始B細胞可以通過兩種方式被激活，一種完全依賴於Th細胞的幫助（T細胞依賴型激活），一種基本上不依賴T細胞的幫助（非T細胞依賴型激活）。
▉ T細胞依賴型激活（T-cell dependent activation）
激活初始 B 細胞需要兩種信號。第一種信號由 BCRs與相關的信號分子的簇集而提供，然而第一種信號並不足以激活B細胞，因此需要第二種信號，免疫學家稱之為共刺激信號，這通常由輔助性T細胞（helper T cells，Th細胞）提供，我們稱之為T細胞依賴的激活。目前研究最清楚的共刺激信號是B細胞和Th細胞的直接接觸。激活的Th細胞表面存在CD40L ，B細胞表面存在CD40，當 CD40L 與B細胞表面的CD40 蛋白結合且BCRs已經交聯時，B細胞就被激活，從而開始傳遞刺激信號。
CD40 和 CD40L 之間的相互作用對B細胞的激活十分重要，如果編碼這兩種蛋白質的基因中的任何一個發生基因缺陷，人類就不能產生依賴於T細胞的抗體應答。
▉ 非T細胞依賴型激活（T-cell independent activation）
對於某些特定的抗原，初始B細胞可以在很少或沒有T細胞的幫助下就能被激活，這種激活模式有別於上述提到的T細胞依賴型激活，稱為非T細胞依賴型激活。這些抗原通常具有重複的表位，可以交聯大量的BCRs。事實上，大量B細胞受體的簇集作用可以部分取代 CD40L 的共刺激作用。（例如，在許多細菌表面發現的糖分子由多個重複單位構成，很像串在一起的珠鏈。如果把每個珠子都看作是BCRs識別的表位，那麼一長串的珠鏈就可以把很多很多的BCRs簇集在一起，如此大規模的BCRs的交聯可以替代掉CD40L的共刺激作用而直接啟動B細胞的激活。當然，這種激活是抗原特異性的，只有那些具有能識別重複表位受體的B細胞才能被激活。）
但是，要想完全激活B細胞併產生抗體，初始B細胞還需要接受第二個信號。對於T細胞依賴型激活方式激活的B細胞而言，第二個信號是共刺激信號（例如CD40與CD40L的直接作用），而對於非T細胞依賴型激活方式而言，第二個信號是一個明確的「危險信號」——一個明顯的攻擊信號。B細胞除了表達BCRs外，還表達Toll樣受體（TLRs），TLRs可以給B細胞提供「危險信號」（舉一個例子，BCRs可以識別具有大量重複表位的分子，比如說機體自身的DNA分子，但幸運的是，我們體內並不會產生抗DNA抗體，因為免疫系統並沒有與DNA在戰鬥，因此沒有任何的「危險信號」以提供必要的刺激信號；再舉一個例子，機體內的先天性免疫系統正在與入侵的細菌戰鬥，BCRs能夠識別細菌表面的抗原表位併產生抗體，這是因為B細胞接收到了「來自戰場的危險信號」，該信號為B細胞的完全激活提供了第二信號）。
當然，和T細胞依賴型激活的方式一樣，非T細胞依賴型激活的方式也是抗原特異性的——只有那些具有能識別重複表位受體的B細胞才能被激活。
非T細胞依賴性激活的優點是B細胞無需等待Th細胞的激活，而可以直接加入戰爭，從而能更快地產生抗體應答。此外，Th細胞只識別由MHC II 提呈的多肽並被激活，如果B細胞的激活必須要依靠Th細胞，那麼整個適應性免疫系統僅能對付蛋白質類外來入侵物質（這非常可怕，這意味着適應性免疫系統將不能對付大量的入侵者！因為常見的入侵者表面都具有糖類或脂類，而人體細胞表面並沒有這些物質，所以糖類是免疫系統識別的很好的目標）。因此，大自然母親設計出了非T細胞依賴性激活的方式，讓B細胞能夠在沒有Th細胞的幫助下也能順利被激活，從而增加了適應性免疫系統可以對付的抗原的範圍（不僅包括蛋白質，還包括了糖類和脂類！）
▉ B細胞激活的邏輯
讀到這裡讀者可能會有疑問：為什麼B細胞的激活一定需要兩個信號？如果B細胞能通過交聯BCRs而直接被激活，事情不就變得更快更簡單了嗎？當然是的，這可以加速抗體的產生，但是這十分危險！正如我們前面幾期中所提到的，一個B細胞只能產生一種BCR，機體內有具有不同BCRs的B細胞，由於機體內存在多種B細胞，因此能夠識別大量的物質，這也包括了我們人體自身的蛋白質等物質。大多數能夠識別自身物質分子的B細胞在骨髓中就被消滅（後期的推送會介紹），但是這種篩選過程並不是100%有效的，這些能夠識別自身物質分子的B細胞若沒有在開始就被消滅，則會產生自體抗體，從而導致自身免疫病。因此，為了防止這種可能性，機體採取了一種保護機制，只有在真正危險的情況下才能激活B細胞（這就是第二個信號的來源！）：對於T細胞依賴型激活的方式而言，B細胞和Th細胞二者都必須認為存在危險，B細胞才能接收到第二個信號；對於非T細胞依賴型激活的方式而言，第二信號是明確的存在入侵的信號。
▉ 小結
在本期推送中，我們為大家介紹了B細胞是如何被激活的。B細胞被激活的方式有兩種，分別是T細胞依賴型激活和非T細胞依賴型激活。這兩種不同的激活方式都需要兩種信號，除了BCRs與抗原表位交聯可以提供一種信號外，T細胞依賴型激活的第二信號是共刺激信號（常由CD40與CD40L的直接結合而提供），非T細胞依賴型激活的第二信號是明確的危險信號。
參考資料:
參考書：《How the immune system works》
註：圖片來源於參考書及網絡，文章僅限用來傳遞知識。
歡迎關注微信公眾號（趙桂憲大夫:cactus20150101）和視頻號（神經內科趙醫生），獲取更多科普知識。
視頻號：神經內科趙醫生
微信公眾號：趙桂憲大夫:cactus20150101
