以下文章來源於CC情報局 ，作者張洪濤。
導讀
5月7日，世衛組織批准了國葯集團生產的新冠疫苗，用於緊急使用，這是首個非西方新冠疫苗獲批。與此同時，世衛組織還表示，將於下周決定是否對科興的疫苗進行緊急使用批准。
此前，世衛組織於4月29日和5月3日分別評估了國葯北生所和科興的滅活疫苗，結果顯示國葯和科興疫苗預防成年人感染病毒的有效率證據高度可信，安全性數據的證據中等可信。
這是國葯疫苗首次公開臨床數據，但由於在臨床試驗中，老年人和並發疾病人群樣本較少，因此世衛組織認為證據質量不足，在某些方面甚至非常低。世衛組織之所以覺得科興疫苗證據可信度更高，是因為有關老年人和並發疾病者的數據較為完整。
與其他疫苗相比，科興疫苗的總體評估不如莫德納和強生，但是好於牛津大學的阿斯利康疫苗。
疫苗對成年人保護的有效性和安全性是最主要的評估指標，國葯和科興疫苗在該方面的評分與其他已批准的疫苗相同。再加上全球疫情態勢對疫苗的高需求量，即使國葯和科興疫苗的部分評分較低，也仍然會被世衛組織批准緊急使用。
撰文 | 張洪濤（賓夕法尼亞大學醫學院副教授）
世界衛生組織於4月29日和5月3日分別評估了國葯北生所和科興的滅活疫苗。
對於兩款疫苗預防成年人感染病毒的有效率，世衛組織認為證據高度可信；對於接種疫苗後不良事件的風險，世衛組織也認為證據可信度中等。對於老年人和有並發疾病的人群，世衛組織認為科興疫苗有效率的證據質量中等，但安全性證據不足。
對於國葯疫苗，由於在臨床試驗中，老年人和並發疾病人群樣本較少，世衛組織認為證據質量不足，在某些方面甚至非常低。
國內媒體與學者也是第一次看到世衛組織發佈的科興、國葯的三期臨床試驗的數據。關於這兩款國產滅活疫苗在老年人與並發疾病人群中，所謂的保護力與安全性證據較低的說法，顯然引發了巨大的爭議與關切。
我們應當如何看待國葯疫苗和科興疫苗，在老年人與有並發疾病人群中的數據較低的問題？是否說明疫苗在老人與有疾病人群中無效？老人與有並發疾病人群還能否接種這兩款國產疫苗？國葯與科興疫苗能否在這次世衛組織的評審中過關？
據了解，有專家在對比了世衛組織公布的輝瑞、莫德納、強生與阿斯利康疫苗的數據之後，表示國內這兩款滅活疫苗的數據「不是太完美」，但仍比阿斯利康疫苗的數據要好。儘管世衛組織對目前這兩款疫苗的數據不是「完全滿意」，但是預計將有條件通過評審，仍將批准緊急使用。
01 誰替世衛組織評估疫苗數據，評估什麼內容？
對疫苗數據進行評估的，是世衛組織的免疫戰略諮詢專家組（The Strategic Advisory Group of Experts on Immunization），簡稱SAGE。這個機構就疫苗技術、研發、免疫接種以及其他與衛生干預措施有關的問題，給世衛組織提供建議。
對於疫苗的臨床數據，SAGE工作組所考察的主要是關於以下四個問題：
- 在成人（18-59歲）中疫苗有效性和安全性的證據是什麼？
- 在老年人群中使用的證據是什麼？
- 對於有基礎疾病的人，疫苗的有效性和安全性的證據是什麼？
- 證據的可信度如何？
這些問題主要是涉及三個人群（18-59歲成人、60歲以上年紀較大的人、有基礎疾病的人），就疫苗的有效性和安全性數據進行評估，並沒有橫向比較不同疫苗的有效率和安全性。
4月29日和5月3日，SAGE工作組分別對國葯北生所和科興的滅活新冠疫苗進行了評估，評估結果如下：
綜合一下評估報告，世衛組織認為兩款疫苗預防成年人感染病毒的有效率證據高度可信，安全性數據的證據可信中等。對於老年人和有並發疾病的人群，世衛組織認為兩款疫苗的安全性證據質量非常低（國葯疫苗）或者不足（科興疫苗）。
國葯有兩款滅活疫苗，一款是北生所，一款是武漢所。世衛組織目前所評估的，是國葯北生所疫苗（BBIBP-CorV）。該疫苗於2020年12月31日獲中國葯監局附條件批准，目前已經在45個國家或地區獲批，適用於18歲以上成人，緊急使用接種的劑量達到了6500萬劑。
而科興疫苗目前同樣已經在32個國家或地區獲批，適用於18歲以上成人，而且接種劑量已經達到2.6億劑。這樣兩款已經大規模使用的疫苗，為什麼世衛組織還有不滿意的地方，對於某些方面的評估居然是「證據質量非常低」？我們來看一下具體內容。
02 國葯疫苗首次公開臨床數據，有什麼地方讓世衛不滿意？
此前，國葯的疫苗一直沒有公開過數據，只是在媒體宣傳過「疫苗針對由新冠病毒感染的疾病的保護效力為79.34%」。因為世衛組織的審批，國葯北生所疫苗的臨床試驗數據第一次曝光。
從這個在阿聯酋、巴林、埃及、約旦等國家進行的3期臨床試驗結果上看，疫苗對病毒感染所致疾病的保護效力確實有78.1%，與之前新聞報道的數字相近。
但對預防住院的有效率，只有78.7%，而對於防止重症的有效率，因為病例數太少（安慰劑組2例，疫苗組0例），無法評估。之前新聞中提到「100%預防重症」，是對這2例和0例病例數最簡單粗暴的解讀，並不具有科學性。
對於老年人（年齡為60歲以上者），臨床試驗中共有415人，其中209人接種疫苗，206人屬於安慰劑組，因為這415人中沒有一例新冠病例，自然也無法評估有效性。根據這樣的數據，世衛SAGE工作組給出了「證據質量不足」的評估，也是很合理的。
如果對此難以理解，可能是習慣了媒體簡單粗暴的解讀。同樣一個數據，有的媒體可以表達為「接種疫苗者無一感染」，但那並不是一個科學的評估。這真是沒有比較，就沒有傷害。
當然，為了彌補臨床實驗數據的不足，國葯也提供了在巴林上市後的統計數據。數據顯示，在60歲以上的人中，注射疫苗的有303人，其中65人感染，而沒有注射疫苗的438人中，有328人感染，所計算出來的疫苗有效率為91%（註：所引用的有效率來自原表格，不知如何計算而來）。
不管有效率是多少，巴林的這個數據，只是一個回顧性調查的數據，並不是正規的干預性臨床試驗，因此證據的含金量不夠，SAGE的結論為「證據質量不足」，也是合理的。
關於老年人中的安全性數據，因為臨床試驗中相關人數太少，自然無法獲得任何結論。國葯所提供的，是中國60歲以上老年人接種110萬劑疫苗之後的調查，收到的不良反應報告有79例，其中45例被認為與疫苗相關。
有這樣一個數據，為什麼SAGE還是認為「證據質量非常低」？SAGE沒有給出具體的答案，但應該是對不良反應追蹤系統的完整性有所懷疑。
比如說，同樣是緊急使用之後的安全性數據，成年人接種的總數為590萬劑，出現了1453例不良反應報告。這些不良反應不管是否與疫苗有關，大多比較輕微，每百萬人中不良反應報告率為246例；相比之下，在老年人中，每百萬人中不良反應報告率卻只有72例，不及總人群不良反應率的三分之一。
對此，SAGE應該是難於理解的。很顯然，這不可簡單理解為該疫苗對老年人更安全。對於有並發疾病的人群，所存在的問題也同樣是臨床試驗中入組人數太少。除了肥胖症者各有3000名志願者接種疫苗或安慰劑，高血壓、糖尿病的人數太少，無法做出可靠的分析。
此外，在國葯的臨床試驗中，女性志願者的比例也很少，只佔15%左右，這對有效率數據的可信度也有所影響。
03 接種2.6億劑，為何世衛組織認為科興的數據可靠？
科興疫苗的數據之前已經公開報道過，總體上看，SAGE工作組對科興疫苗的評價更高一些，除了認為60歲以上老年人和有並非疾病、健康問題人群的安全性問題證據不足，疫苗對各種人群的有效性，都沒有問題。
先說有效性問題，科興疫苗同時在巴西、土耳其、印尼等地進行3期臨床試驗，由於各地流行的病毒株有所不同、年齡的組成不同，疫苗的保護率也有所不同。
最主要的數據來自巴西的臨床試驗，疫苗整體有效力為50.7%，疫苗組85例感染，安慰劑組168例感染；預防住院的有效力為100%，疫苗組0例住院，安慰劑組10例住院；預防重症有效力為100%，疫苗組0例，安慰劑組6例。
需要指出的，對於預防住院的有效率，雖然計算出來的是100%，但是因為對照組出現的病例數較少，只有6～10例，所以不見得真的能達到這麼完美的保護。從具體數據上看，預防住院有效力的可信範圍是56.4% ～100%，預防重症有效力的可信範圍是16.9% ～100%。（註：國外的其他疫苗，在臨床數據中也有這個問題，都需要謹慎解讀。）
相比之下，世衛組織覺得科興疫苗證據可信度更高，是因為有關老年人和並發疾病者的數據較為完整。對於60歲以上的老年人，疫苗組發生2例感染，安慰劑組有4例，所計算出來的有效保護率為51.1%；對於有並發疾病者的志願者，整體有效力是48.9%，其中對於心血管疾病、高血壓、肥胖症、2型糖尿病者的保護率分別為39.5%、100%、74.9％、48.6%。
同樣需要指出的是，除了肥胖症，其他並發疾病人群的發病數並不多，所以保護率的可信範圍比較大，也只能作為參考。基於這些數據，世衛組織給出了「證據質量中等」的評估，也是非常合理的。對於目前大家比較關心的病毒變異株的防護效率，科興也提供了臨床試驗及上市後的調查數據。
在土耳其的臨床試驗中，基本無變異毒株，科興疫苗預防有癥狀的效力為84%，預防住院效力為100%。
在智利的上市後調查數據中，有巴西突變毒株（P.1）、英國突變毒株（B.1.1.7），科興疫苗預防有癥狀的效力為67%，預防住院效力為85%。在巴西的上市後調查數據中，有巴西突變毒株（P.1）， 疫苗預防有癥狀的效力為50%。突變株可能會對疫苗的保護效果有所影響，但是疫苗並未失效。
關於安全性，世衛組織認為科興疫苗「嚴重不良事件風險較低」這個結論的證據質量中等，有一定信心認為安全性良好，接種疫苗後發生嚴重不良事件風險較低。
在臨床試驗中，最常見的不良事件是注射部位疼痛、頭痛、疲勞和肌痛，不良事件多為輕度/中度，整體上安全。在授權上市後，對安全性數據監測結果如下：
- 中國：根據已經分發的3580萬劑疫苗所收到的報告，有49例嚴重不良事件，包括嚴重過敏反應、過敏性紫癜、喉水腫、脫髓鞘、腦出血(n≤6)；
- 巴西/印度尼西亞：根據已分發的約1700萬劑疫苗所收到的報告，有162例嚴重不良事件，包括發燒，呼吸困難、死亡、頭痛(n≤16)；
- 智利：根據分發的370萬劑疫苗所收到的報告，有90起嚴重不良事件。最常見的是嚴重過敏反應的臨床癥狀，報告率為每10萬劑疫苗接種有1.7例，低於另一種新冠疫苗的報告率。
04 兩款滅活疫苗不完美，但數據均好於阿斯利康疫苗
應該說，SAGE的評估，還是比較客觀的評估，是基於國葯和科興提供的客觀數據。這也是SAGE對各款疫苗的評估，都是這樣操作。
對其他疫苗，世衛組織也不是每一項都給出「證據可信度高」的評估。相比之下，科興疫苗的總體評估不如莫德納和強生，但是好於牛津大學的阿斯利康疫苗。
有了SAGE專家組的評估，世衛組織應該在一個星期內做出是否批准這兩款疫苗的決定。有人看了世衛組織的評分，覺得很失望，尤其是國葯疫苗的部分評分為「證據質量非常低」，感覺過不了關。實際上，這兩款疫苗都會過關，都會獲得批准。那麼，依據是什麼呢？
第一，最主要的評估是疫苗對成年人保護的有效性和安全性的評估，兩款疫苗的證據都為證據可信度高、質量中等，這個評分與其他已批准的疫苗相同。
會不會把國葯疫苗的接種人群限制於18～60歲呢？有這種可能性，但是可能性並不大。如果要較真，沒有哪一款疫苗在非洲進行過臨床試驗，也就沒有證據表明疫苗在非洲也會有效，是不是也應該限制疫苗在非洲的使用呢？
對於老年人和有並發疾病的人群，國葯疫苗「證據質量非常低」，這並不等同於安全性就存在嚴重問題。到底有沒有問題，可以在實際使用過程中收集數據。所以，世衛不但會批准兩款疫苗，而且也不會限制使用人群。
第二個依據，世衛批准疫苗並不是為了政治表態，而是確確實實需要疫苗來拯救很多國家的疫情。目前，世衛的新冠疫苗緊急使用名單，只批准了4款疫苗：輝瑞、牛津大學腺病毒載體疫苗（分別由阿斯利康、 印度血清研究所生產）、強生、莫德納。
世衛通過COVAX機制，計劃今年採購20億劑新冠疫苗，其中一半會提供給發展中國家使用。按照進度，到5月底前，COVAX應該收到4000萬劑疫苗，但是目前實際採購到的疫苗數量還不到四分之一。
印度血清研究所是COVAX的主要貨源，今年應該供應10億劑，但受到印度疫情海嘯的影響，印度自身難保，未來幾個月之內COVAX能收到疫苗的可能性趨近於零。
強生同意在2021年給COVAX提供2億劑疫苗；在今年一月，輝瑞德國BioNTech與COVAX簽訂了合同，在今年提供4000萬劑疫苗；5月3日，莫德納同意在今年提供3500萬劑疫苗；即便這些疫苗能如期提供，也遠遠不能滿足COVAX的需求。所以，對於兩款中國疫苗，世衛的評估是實事求是的，需求是實實在在的。
5月4日，歐盟表示將開始對科興的疫苗進行滾動式審批。除了莫德納公司，歐盟、世衛所批准的新冠疫苗，都來自輝瑞、強生、阿斯利康等國際巨型葯企。
如果能獲得歐盟和世衛的批准，這對中國的疫苗企業來說，將是一個里程碑事件。
