今日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院發表重磅科研成果，中國工程院院士、仁濟醫院院長夏強領銜的團隊，在國際頂尖學術期刊《自然・醫學》（nature medicine，if=50.0）發表全球首個運用肝臟靶向體內鹼基編輯技術治療雜合子家族性高膽固醇血症的Ⅰ期臨床試驗結果。這一研究首次在人體中證實了該基因治療手段的安全性和有效性，為這一遺傳代謝性肝病患者擺脫終身用藥負擔帶來全新希望。
雜合子家族性高膽固醇血症是常見的遺傳代謝性肝病，患者因低密度脂蛋白受體（ldlr）基因等突變，肝臟膽固醇代謝功能存在先天缺陷，低密度脂蛋白膽固醇從出生起便持續升高，早發冠心病、心肌梗死等動脈粥樣硬化性心血管疾病的風險極高。在此次研究之前，該病僅有終身規律用藥這一治療方式，患者面臨著巨大的用藥依從性挑戰，治療負擔沉重。
為破解這一臨床難題，夏強院士團隊肝臟外科萬平/楊太華項目組，在上海市精準基因編輯與臨床技術轉化重點實驗室、中德基因和細胞治療研究中心、上海交通大學、堯唐生物等多方支持下，研發出全新的體內基因編輯治療策略。該策略藉助高精度腺嘌呤鹼基編輯器，精準沉默肝細胞前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（pcsk9）基因，同時採用n-乙酰半乳糖胺（galnac）修飾的脂質納米顆粒（lnp）肝臟遞送系統，實現基因編輯工具的雙通路肝細胞靶向遞送。這一獨特設計在保留ldlr通路的基礎上發揮作用，尤其適配存在ldlr功能缺陷的雜合子家族性高膽固醇血症患者。
本次臨床試驗共納入6例患者，分為0.2、0.4、0.6mg/kg三個劑量組開展研究，從有效性和安全性兩大維度驗證了該基因治療手段的臨床價值。有效性數據顯示，0.6mg/kg高劑量組患者在接受治療後24周，血清pcsk9水平平均降低74.4%，血清低密度脂蛋白膽固醇（ldl-c）水平平均降低52.3%，且降脂療效持續穩定。安全性方面，臨床試驗中未發生3級及以上不良事件，也無患者因不良事件退出研究。患者出現的最常見不良反應為發熱、肌痛等輸注相關反應，均可在24小時內自行緩解；部分患者出現的轉氨酶一過性升高，通常在短期內恢復正常。此外，研究團隊通過多維度技術全面評估脫靶風險，未檢測到dna或rna水平的脫靶編輯，證實了該治療手段的精準性。
基因治療後血清pcsk9水平變化
基因治療後血清ldl-c水平變化
此次研究取得的成果，實現了雜合子家族性高膽固醇血症治療的重要突破：患者僅需單次靜脈輸注該基因編輯藥物，即可實現長期穩定降脂，其療效與現有pcsk9單抗相當，卻無需終身規律用藥，從根本上解決了傳統療法的依從性難題。
夏強表示，家族性高膽固醇血症患者的終身服藥需求帶來了沉重的治療負擔，而此次研究首次證明，一次靜脈輸注的鹼基編輯治療就能實現持久降脂，為患者減輕用藥負擔、實現疾病的長期控制帶來了新希望。據介紹，研究團隊將對參與臨床試驗的患者開展長達15年的長期隨訪，持續監測治療效果；同時還將進一步優化脂質納米顆粒配方，力求提升治療的臨床獲益，推動這一創新療法向更成熟的臨床應用階段邁進。
該研究論文的共同第一作者為仁濟醫院肝臟外科副主任醫師萬平、博士後湯思源、林冬妮、博士生龍玫以及上海交通大學教授陸鈺明；中國工程院院士、仁濟醫院院長夏強、肝臟外科住院醫師/副研究員楊太華，華東師範大學教授吳宇軒，堯唐生物王子君博士為共同通訊作者。該研究得到了四大慢病國家科技重大專項、國家自然科學基金卓越研究群體a類等項目的資助。
