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撰文 | 阿凱
免疫治療現已經成為癌症治療的重要方法之一，其療效顯著，覆蓋癌種數多，臨床應用越來越廣泛；各種免疫抑製劑接連上市，免疫治療納入醫保，藥物可及性越來越高。
隨着雙免療法的進一步探索，納武利尤單抗+伊匹木單抗「O+Y」強強聯手，邁向了更高台階。然而，與療效同步升高的免疫相關不良事件（irAE）發生率，也成為了雙免療法發揮效果的一個「掣肘」。
一位70歲女性晚期肺癌患者[1]在接受雙免治療出院後卻突發高熱、心衰，是新冠病毒感染？是醫生診治失誤對irAE的忽視？還是另有其因？讓我們來一探究竟：
病歷資料
患者，女，70歲；
主訴：活動時呼吸困難伴左胸痛數月；
胸部CT顯示左上肺有腫塊病變，並行支氣管鏡檢查；
根據PET-CT和頭部增強MRI的結果，診斷為肺腺癌，cT4N3M0，IIIC期；
驅動基因突變（-），PD-1<1%；ECOG評分為1
病程資料
患者入院後，開始進行「O+Y」聯合治療。初次治療後，分別在第5天和第10天觀察到噁心（1級）和竇性心動過速（1級）。第21天給予第二個療程「O+Y」，患者的一般情況穩定，治療24天後出院。
然而，在出院後的第二天，患者呼吸困難、高熱、脈快（131次/min)，煩躁不安，並伴有噁心嘔吐。血壓103/74mmHg，Glasgow昏迷等級評分為15分（清醒）。患者化療前抗甲狀腺球體蛋白抗體（TGAb）陽性，但其他甲狀腺功能檢測結果均正常，無甲亢癥狀及病史。
提問1：患者是什麼情況？
A. 心律失常引起的心力衰竭
B. Graves病引起的甲亢危象
C. 化療藥物引起的甲亢危象
D. 甲狀腺腫瘤
主治醫生認為，這個患者的癥狀與甲亢危象的典型癥狀類似。患者表現出甲狀腺危象的幾種體征和癥狀，包括躁動、噁心伴嘔吐、心動過速、高熱和「O+Y」治療史。根據BWPS評分表對甲狀腺危象的診斷標準，患者評分50分，>45分提示甲狀腺危象。
Tips:
甲狀腺危象是一種危及生命的疾病，與過量的甲狀腺激素有關。臨床表現為高熱、大汗、心動過速、煩躁、焦慮不安、譫妄、噁心、嘔吐、腹瀉，嚴重患者可有心衰，休克和昏迷等。早期發現甲狀腺危象是降低與該疾病相關的發病率和死亡率的關鍵。
Burch-Wartofsky評分量表(BWPS)目前被廣泛應用於甲狀腺危象的診斷，評分系統包括體溫、心血管系統、中樞神經系統、消化系統癥狀，以及是否存在已確定的誘發因素（圖1）。
圖1 Burch-Wartofsky評分量表
提問2：根據患者表現，此時應給予什麼處理措施？
主治醫生高度懷疑甲狀腺危象，不應等完整資料，急需搶救治療，根據情況給予鎮靜降溫、碘劑、腎上腺能阻滯劑、氫化可的松等。
提問3：那麼是什麼引起的甲亢危象呢？
患者無甲亢癥狀及病史；體格檢查未見甲狀腺腫大、眼球突出或甲狀腺壓痛。TRAb（-），TPOAb（-），TGAb（+），化療前胸部CT掃描未見腺瘤或甲狀腺腫。
基於TRAb（-），TPOAb（-），主治醫生認為Graves病和橋本甲狀腺炎的可能性較小。該患者雙免療法後出現甲亢，可能是免疫治療所引起的不良反應。聯合免疫治療前後的甲狀腺功能檢查的臨床過程支持了這一診斷（圖2）。
圖2 初次聯合免疫治療前後TSH和FT4變化
實驗室檢測結果
C反應蛋白水平、氨基末端pro腦鈉肽（NT-proBNP）升高，超聲心動圖顯示竇性心動過速。患者就診當天的甲狀腺功能檢查：促甲狀腺激素（TSH）0.01 μIU/mL（↓）；遊離甲狀腺素（FT4）7.2 ng/dL（↑）；遊離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）16.0 pg/mL（↑）。
治療前的甲狀腺功能檢查：TSH，1.51 μIU/mL（-）；FT4，1.3 ng/dL（-）；FT3，3.3 pg/mL。抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）（-），抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）106 IU/mL（↑）（表1）。
表1 化療前後實驗室檢測結果比較
後續治療
1. 普萘洛爾（20mg/天）和蘭地洛爾（750mg/天），以實現對心率的適當控制。
2. 氫化可的松（100 mg每8小時）和碘化鉀（200mg/天）中和過量甲狀腺激素。
3. 由於抗TSH受體抗體為陰性，且甲狀腺危象的原因被認為是藥物誘導的破壞性甲狀腺炎，因此沒有使用抗甲狀腺藥物。
第2天， 患者體溫高達40°C，出現心力衰竭癥狀，進行無創正壓通氣。第3天情況繼續惡化，心功能進一步下降，循環功能衰竭，急性腎功能衰竭。給予去甲腎上腺素治療；呼吸管理轉向有創正壓通氣；血液透析。
隨着後續治療進行，甲狀腺功能逐漸恢復，心功能也相應改善。呼吸狀況穩定，插管後9天拔管。轉出ICU後開始繼續康復治療。因ECOG評分僅改善至3，NSCLC的化療終止。第40天出院，並在家中繼續進行姑息治療。
TgAb或TPOAb陽性可能是
免疫治療誘導的甲狀腺功能障礙的危險因素。
本病例報告是免疫聯合治療誘導的甲狀腺危象的一個病例，它發生在治療開始後的3周內。雖然免疫治療為晚期NSCLC帶來了新治療選擇，但irAE的發生也應該引起重視，除了甲狀腺功能異常，心肌炎、肺炎等發生都可能影響腫瘤患者的抗癌治療和生活質量。
本病例患者TGAb呈陽性。在甲狀腺抗體陽性的患者中，甲狀腺功能障礙的發生率較高。Okada等報道，甲狀腺自身抗體（ATA）陽性組的甲狀腺功能障礙，包括破壞性甲狀腺炎和甲狀腺功能減退的發生率高於自身抗體陰性組[2]。
在搜索幾個數據庫時發現，只有一例病例報告，「O+Y」聯合在一名接受晚期黑色素瘤免疫治療的患者中誘發甲狀腺危象。該患者的抗甲狀腺抗體呈陰性，但在開始聯合治療21天後出現了甲狀腺危象。
Iyer等報道，「O+Y」聯合治療後發生甲狀腺毒症的中位時間為2周，而納武利尤單抗單葯治療後的中位時間為6周[3]。當對抗甲狀腺抗體陽性的患者聯合使用抗pd-1和抗CTLA-4抗體治療時，如果可能，最好每2周進行一次甲狀腺功能檢查，以預警甲狀腺相關不良事件。
目前新冠疫情形勢嚴峻，患者出現高熱呼吸困難等癥狀，除考慮甲亢以外，臨床診療中還應注意與新冠肺炎典型癥狀相鑒別。
參考文獻：
[1]. Kataoka S, Matsuno K, Sugano K, Takahashi K. Thyroid storm induced by combined nivolumab and ipilimumab immunotherapy in advanced non-small cell lung cancer. BMJ Case Rep. 2022 Oct 12;15(10):e250696. doi: 10.1136/bcr-2022-250696. PMID: 36223974; PMCID:PMC9562321.
[2]. Okada N, Iwama S, Okuji T, Kobayashi T, Yasuda Y, Wada E, Onoue T, Goto M, Sugiyama M, Tsunekawa T, Takagi H, Hagiwara D, Ito Y, Suga H, Banno R, Hase T, Morise M, Kanda M, Yokota K, Hashimoto N, Ando M, Fujimoto Y, Nagino M, Kodera Y, Fujishiro M, Hibi H, Sone M, Kiyoi H, Gotoh M, Ando Y, Akiyama M, Hasegawa Y, Arima H. Anti-thyroid antibodies and thyroid echo pattern at baseline as risk factors for thyroid dysfunction induced by anti-programmed cell death-1 antibodies: a prospective study. Br J Cancer. 2020 Mar;122(6):771-777. doi: 10.1038/s41416-020-0736-7. Epub 2020 Feb 3. PMID: 32009131; PMCID:PMC7078193.
[3]. Iyer PC, Cabanillas ME, Waguespack SG, et al. Immune-Related thyroiditis with immune checkpoint inhibitors.Thyroid 2018;28:1243-51.
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本文審核：徐蔚然
責任編輯：Sweet
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