2022年11月11日01:01:27 健康 1310

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隨着《非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》的發佈，作為全球首部針對MET的臨床檢測專家共識，將極大推動我國臨床MET檢測的規範化，助力MET精準診療邁上新台階。

肺癌發病率和死亡率均位居我國惡性腫瘤首位，疾病負擔沉重。近年來，肺癌靶向治療取得了突飛猛進的發展，MET等罕見靶點受到越來越多的關注，各種新葯不斷研發。2021年，我國首個高選擇性MET抑製劑賽沃替尼獲批上市，用於治療攜帶MET基因第14號外顯子跳躍突變（以下簡稱「MET 14跳突」）的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。自此，我國開啟MET元年，MET靶向治療走出了以往「無葯可用」的困境。此外，多項臨床試驗數據表明，MET基因擴增的晚期NSCLC患者可從MET抑製劑治療中獲益，MET蛋白過表達也在多項臨床試驗中展現出重要的潛在應用價值。

精準治療，檢測先行。隨着MET抑製劑的上市可及，MET精準檢測顯得愈加重要。然而，由於MET異常形式多樣，檢測方法多，臨床檢測中仍存在諸多問題和挑戰，需進一步梳理和規範。

近日，首部《非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》（以下簡稱《共識》）在《中華病理學雜誌》正式發佈。本次《共識》聚焦MET 14跳突、MET基因擴增和MET蛋白過表達這3種主要的MET異常形式，針對臨床意義、適用人群、檢測方法及路徑等進行了詳細的闡述，並形成7條共識；同時，《共識》還對常見送檢樣本類型與處理、檢測報告規範進行了介紹。本次《共識》的出台將為臨床進行規範的MET檢測提供指導，推動MET抑製劑精準靶向治療的臨床應用，最終使患者最大程度獲益。

圖1 共識標題截圖

01 MET基因及臨床意義

共識1：MET 14跳突是晚期NSCLC的驅動基因突變之一，是篩選MET抑製劑靶向治療獲益人群的重要分子標誌物。

共識2：MET基因擴增是NSCLC的原發驅動基因變異，也是EGFR-TKI和ALK-TKI耐葯的重要機制之一，可作為晚期患者耐葯後聯合靶向治療的潛在分子標誌物，臨床應重視MET基因擴增檢測。

共識3：MET蛋白過表達在NSCLC MET抑製劑的臨床治療中具有潛在指導價值，不同患者人群的獲益閾值尚需進一步研究。

圖2 非小細胞肺癌中MET異常的發生率和臨床意義

02 MET檢測的適用人群

共識4：晚期NSCLC患者強烈推薦進行MET 14跳突檢測；晚期初治和EGFR-TKI耐葯後NSCLC患者推薦進行MET基因擴增檢測。

03 常見送檢樣本類型與處理

用於MET檢測的樣本類型主要包括腫瘤組織樣本、細胞學樣本以及液體樣本等。其中腫瘤組織樣本優先使用腫瘤組織石蠟樣本，包括手術和活檢樣本。細胞學樣本包括胸腹腔積液、支氣管刷檢、支氣管內超聲引導細針穿刺活檢樣本、痰、肺泡灌洗液等。對於不能獲得組織或細胞學樣本的晚期NSCLC患者，MET 14跳突可考慮血液檢測。部分發生腦膜轉移的晚期NSCLC患者腦脊液對顱內腫瘤的循環腫瘤DNA（ctDNA）具有富集作用，也可考慮獲取腦脊液進行相關檢測。需注意的是，血液和腦脊液中ctDNA含量很低，與組織樣本檢測相比靈敏度較差。

04 常用MET檢測方法

共識5：MET 14跳突可使用逆轉錄即時熒光定量PCR（RT-qPCR）、DNA二代測序或RNA二代測序進行檢測，不同檢測方法各有其優缺點，必要時可相互驗證或補充檢測。MET 14跳突位點形式多樣，臨床檢測和判讀中需特別注意。

表1 非小細胞肺癌MET第14號外顯子跳躍突變常見檢測方法

共識6：MET基因擴增可採用熒光原位雜交（FISH）和二代測序進行檢測，FISH是檢測MET基因擴增的金標準，二代測序檢測MET基因擴增尚需進一步優化和驗證。

SAVANNAH研究結果表明奧希替尼耐葯後MET高擴增（FISH GCN≥10）的患者奧希替尼聯合賽沃替尼治療顯示出良好的臨床療效。

表2 非小細胞肺癌MET基因擴增常見檢測方法

MET蛋白過表達的檢測方法為免疫組織化學（IHC）。值得注意的是，目前國內外檢測MET的抗體存在多樣性，並且不同抗體的染色性能存在差異，尚沒有統一的判斷標準。

目前臨床研究的判讀標準結合了相關抗體在腫瘤細胞中的表達強度和百分比，如TATTON 和SAVANNAH 研究中入組了MET IHC ≥50%腫瘤細胞強染色（3+）的患者，所用抗體克隆號為SP44；INSIGHT研究入組了≥50%腫瘤細胞強染色（3+）或中等染色（2+）的患者，所用抗體克隆號為D1C1；NCT01610336研究也入組了≥50%腫瘤細胞強染色（3+）或中等染色（2+）的患者，所用抗體克隆號為3077。鑒於當前抗體的多樣性以及判讀標準尚未統一，進行不同抗體的一致性對比研究十分必要，並需要更多的臨床研究來證實MET蛋白過表達的臨床價值，進一步明確判讀標準和獲益閾值。SAVANNAH 研究顯示奧希替尼耐葯後MET IHC≥90%的腫瘤細胞3+的患者可以從奧希替尼聯合賽沃替尼治療中獲益。《共識》中建議IHC檢測結果應至少包括所使用的抗體信息、腫瘤細胞中陽性百分比和染色強度。

05 MET檢測路徑

共識7：晚期NSCLC MET檢測首選腫瘤組織/細胞學樣本，採用包括MET的多基因聯檢平台（RT-qPCR或二代測序）檢測MET 14跳突，DNA二代測序檢測結果陰性時，可考慮採用RNA樣本補充檢測；晚期NSCLC患者尤其是EGFR-TKI耐葯後患者推薦FISH檢測MET基因擴增。當組織/細胞學樣本不可及時，可選擇液體活檢樣本進行MET 14跳突的檢測。

圖3 非小細胞肺癌MET檢測路徑

此外，《共識》中建議，對晚期NSCLC患者，尤其是EGFR-TKI耐葯患者，鑒於MET 蛋白過表達在NSCLC MET抑製劑的臨床治療中具有潛在指導價值，當腫瘤組織較充足時，可考慮IHC檢測MET蛋白過表達。

06 MET檢測報告規範和其他注意事項

MET 14跳突報告規範：DNA二代測序報告中應包括明確的變異名稱描述（MET 14跳突）、突變位點信息、突變位點佔比（variant allele frequency）以及參考轉錄本信息（MET基因常用轉錄本有NM_000245和NM_001127500，兩者序列編號有區別需特別注意）等。

MET基因擴增報告規範：在FISH檢測報告中建議至少包括評估的腫瘤細胞數量、平均MET拷貝數/細胞、平均CEP7拷貝數/細胞、平均MET拷貝數與平均CEP7拷貝數的比值以及發生擴增的腫瘤細胞比例等。在二代測序檢測報告中應包括明確的變異信息描述、基因拷貝數信息，以及檢測平台本身對MET基因拷貝數變異的陽性判定閾值。對於使用液體樣本進行MET基因擴增檢測的二代測序報告，考慮到液體檢測目前靈敏度較低，報告應註明假陰性率較高等相關信息。

此外，進行MET檢測的實驗室應做好室內質控和室間質評，以優化規範的檢測流程，確保實驗操作的準確性以及檢測結果的有效性。同時，由於MET異常較為複雜，臨床解讀MET檢測結果存在一定的挑戰，建議建立臨床病理溝通機制，確保臨床病理及時進行溝通。

雖然MET在NSCLC中屬於少見驅動基因，但由於我國肺癌患者人群基數龐大，因此存在MET異常的患者為數不少。隨着我國首個高選擇性MET抑製劑賽沃替尼的獲批上市，為MET異常的患者帶來了長期生存的希望。本次《共識》的發佈，將推動臨床MET檢測的規範化，提高MET檢測的準確性，從而為MET精準治療提供指導，惠及更多患者。

附錄1：《共識》中列出的常見報道MET 14跳突位點