編者按：2022年6月24-26日，由中華醫學會、中華醫學會肝病學分會主辦的《第五次全國肝病相關感染學術會議》以線下線上相結合的形式順利召開。會議邀請到國內外知名專家就國內外肝病相關感染疾病臨床診療及研究熱點問題進行了專題學術報告。期間，國家臨床重點專科、廣州市第一人民醫院消化內科主任周永健教授就腸道微生態與肝病臨床研究的相關進展做了精彩的專題報告。本刊特邀請周教授針對該講題進行撰文，以饗讀者。
腸道微生態系統是由腸道菌群及其生活的腸道環境共同構成，腸道菌群是其核心部分，腸黏膜結構正常及腸屏障功能穩定是腸道微生態系統正常運行的最重要因素。腸道菌群被譽為人類「隱形的器官」，在許多疾病的發生、發展中起着重要作用。自1998年Marshallpo提出「腸-肝軸」的概念[1]以來，隨着高通量測序技術的發展，宏基因組學和代謝組學的進步，愈來愈多的研究提示腸道菌群失調在肝脂肪變、肝細胞損傷和纖維結締組織重塑等肝病進程中有重要作用[2]，以腸道菌群為靶點的診斷和治療手段也被逐步認可。
非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）已經成為全球最主要的肝臟疾病和重要的公共衛生問題之一[3]。NAFLD的病因和發病機理還有爭議，最新研究認為腸道菌群紊亂及其導致的腸源性代謝產物是導致肝臟持續性炎性損傷是 NAFLD 發生髮展的關鍵環節。肝臟和腸道在結構和功能上存在密切聯繫，腸道微生物及其代謝產物通過肝-腸軸，在肝臟損傷、慢性纖維化和炎症發生髮展中發揮重要作用[4]。
筆者團隊的研究結果提示，NAFLD 的發生與腸道菌群失調存在相關性：一方面，在NAFLD小鼠腸道中包括普氏菌屬（Prevotella）、乳酸菌（Lactobacillus）、羅斯氏菌（Roseburia）、糞球菌屬（Coprococcus）等菌群的分佈顯示出明顯的差異；另一方面，腸道菌群失調的 NAFLD 小鼠肝脂肪變性和纖維化明顯加重，而給予益生菌治療的腸道菌群失調小鼠則病情有所減輕[5]，但腸道菌群失衡通過何種機制影響機體代謝，進而促進 NAFLD 發生與進展有待進一步明確。
筆者團隊後續研究表明，缺陷FoxO1的巨噬細胞傾向於M2型極化的狀態，巨噬細胞M1型極化在NAFLD發生和發展過程中起到關鍵的作用，據此推測干預巨噬細胞中FoxOs可以起到治療NAFLD的作用。另外，肝臟中的巨噬細胞異質性很強，FoxOs對不同亞群巨噬細胞可能具有不同的調控機制。通過設計靶向不同亞群巨噬細胞的納米顆粒，實現FoxOs治療的精準調控，從而達到治療NAFLD的目的（數據待發表）。
既往研究顯示，與健康人群相比，HBV相關肝硬化患者的腸道菌群中，Proteobacteria數量升高10倍，Bacteroidetes量減少13倍[6]。腸道菌群及其相關產物作為外界刺激因子可以被機體的免疫系統識別引起一系列免疫反應。目前研究比較充分的是脂多糖-Toll樣受體4（TLR4）通路。脂多糖是革蘭陰性細菌細胞壁的主要成分，可以激活TLR4，引起相關促炎反應，並能夠促進肝細胞的分化，抑制細胞凋亡，促進肝癌的進展[7]。與健康對照者相比，AIH患者腸道菌群多樣性下降、整體菌群組成發生改變，特徵為專性厭氧菌減少、潛在致病菌如韋永氏球菌（Veillonella）富集[8]。
調節腸道微生態的臨床策略有很多，包括抗生素、益生菌、益生元、合生元和糞菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）。FMT是近年來發展起來的一種新型的通過調整腸道微生態治療多種疾病的方法，將健康供體的微生物區系/微生物組，甚至人類的細胞，移植到患者腸道內，重建腸道微生態，治療腸內外疾病。FMT對NAFLD的治療作用已在多項動物和臨床研究中得到陽性評價。筆者前期的開放標籤前後對照臨床研究提示，11例接受經結腸TET途徑進行多次新鮮糞菌 FMT 的 NAFLD 患者，包括轉氨酶、HOMA-IR（穩態模型胰島素抵抗指數）、血清LDL- C 和甘油三酯、肝瞬時彈性成像脂肪衰減指數等指標均明顯好轉（數據待發表）。
除此之外，Stadlbauer等報道了一項採用Lactobacillus casei治療酒精性肝硬化患者的研究，結果顯示Lactobacillus casei可調節TLR4的表達及IL-10的分泌，進而修復酒精性肝硬化患者嗜中性粒細胞的吞噬能力[9]。關於病毒性肝炎的臨床試驗表明，在相當一部分持續HBeAg陽性的患者中，糞菌移植可誘導清除HBeAg[10]。採用糞菌膠囊的形式給葯，能顯著改善肝性腦病患者的認知能力並上調Bifidobacteriaceae、Ruminococcaceae丰度以及下調Streptococcaceae、Veillonellaceae丰度[11]。
隨着人們腸-肝軸的認識加深，腸道微生態在肝臟疾病的作用越來越受到重視，腸道菌群為核心的治療手段也不斷被重新認識。但腸道微生態在肝臟疾病中的研究尚且存在如下局限：（1）腸道菌群紊亂是肝臟系統疾病重要病因之一，目前的研究多集中在相關性的探索，菌群相關的致病機制仍需深入研究；（2）特徵菌群作為肝臟疾病生物標誌物的報道日益增多，但腸道菌群特徵具有較明顯的地域差異，尚需更多大樣本、大範圍、多中心的研究支持；（3）以菌群為核心的治療手段，尤其是糞菌移植的應用，前期研究多建立在動物模型上，動物與人類的腸道菌群存在種屬差異，類似的肝病動物模型是否能很好替代人類疾病需要深思，尤其嚙齒類動物的模型存在的嗜食糞便的行為，更會對菌群研究產生干擾；（4）以菌群為核心的治療手段涉及微生物製劑，不同的製備流程、微生物來源，對疾病的干預效果都有影響，甚至產生不良反應，制定規範、科學的行業標準是菌群為核心治療肝病的重要保障。
綜上所述，腸道微生態與肝臟疾病緊密相關，在該領域仍迫切需要大規模、高質量、多中心的研究，且需仔細評估腸道菌群作為肝臟疾病診療手段的有效性和安全性，為肝臟疾病防治提供科學、可靠的依據。
參考文獻：
[1] MARSHALL J C. The gut as a potential trigger of exercise-induced inflammatory responses[J]. Canadian journal of physiology and pharmacology, 1998,76（5）: 479-484.
[2] PHILIPS C A, AUGUSTINE P, YEROL P K, et al. Modulating the Intestinal Microbiota: Therapeutic Opportunities in Liver Disease[J]. Journal of clinical and translational hepatology, 2020,8（1）: 13-87.
[3] Younossi ZM. Non-alcoholic fatty liver disease - A global public health perspective. Journal ofhepatology 2019, 70（3）: 531-544.
[4] Hui-Ting Chen, Hong-Li Huang, Yong-Qiang Li, Hao-Ming Xu, Yong-Jian Zhou. Therapeutic advances in non-alcoholic fatty liver disease: Amicrobiota-centered view. World J Gastroenterol. 2020 Apr 28;26（16）:1901-1911.
[5] Zhou Y, Zheng T, Chen H, Li Y, Huang H, Chen W, Du Y, He J, Li Y, Cao J, Nie Y, Zhou Y. Microbial Intervention as a Novel Target in Treatment of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Progression. Cellular physiology and biochemistry : international journal of experimental cellular physiology, biochemistry, and pharmacology 2018, 51（5）: 2123-2135.
[6] WEI X, YAN X, ZOU D, et al. Abnormal fecal microbiota community and functions in patients with hepatitis B liver cirrhosis as revealed by a metagenomic approach[J]. BMC gastroenterology, 2013,13（1）: 175.
[7] Dapito DH, Mencin A, Gwak GY, et al. Promotion of hepatocellular carcinoma by the intestinal microbiota and TLR4. Cancer Cell, 2012, 21（4）: 504-516.
[8] Wei Y, Li Y, Yan L, et al. Alterations of gut microbiome in autoimmune hepatitis. Gut. 2020;69（3）:569-577.
[9] STADLBAUER V, MOOKERJEE R P, HODGES S, et al. Effect of probiotic treatment on deranged neutrophil function and cytokine responses in patients with compensated alcoholic cirrhosis[J]. Journal of Hepatology, 2008,48（6）: 945-951.
[10] REN Y, YE Z, YANG L, et al. Fecal microbiota transplantation induces hepatitis B virus e-antigen （HBeAg） clearance in patients with positive HBeAg after long-term antiviral therapy[J]. Hepatology （Baltimore, Md.）, 2017,65（5）: 1765-1768.
[11] BAJAJ J S, SALZMAN N H, ACHARYA C, et al. Fecal Microbial Transplant Capsules Are Safe in Hepatic Encephalopathy: A Phase 1, Randomized, Placebo‐Controlled Trial[J]. Hepatology （Baltimore, Md.）, 2019,70（5）: 1690-1703.
專家簡介
周永健
教授，醫學博士，主任醫師，博士研究生導師，國家臨床重點專科、廣州市第一人民醫院消化內科主任，廣州市高層次衛生人才。現兼任中華醫學會肝病分會委員、國家消化道早癌防治中心成員單位首席專家、中國醫師協會介入消化內鏡分會委員、廣東省醫學會肝病學分會主任委員、廣東省醫學會免疫性肝病學組組長、炎症性腸病診療區域中心（IBDQCC）主任、廣東省醫師協會肝病分會及內鏡分會副主委、廣州市醫師協會內鏡分會主任委員等。
近5年來獲得國家自然科學基金面上項目2項、廣東省自然科學基金2項、廣州市科技計劃項目1項、廣州市高新技術項目1項，共獲科研經費資助600萬。近5年以第一作者或通訊作者發表的SCI文章30篇，影響因子達104。
專家簡介
陳慧婷
國家臨床重點專科、廣州市第一人民醫院消化內科主任醫師，碩士研究生導師。先兼任廣東省醫學會肝病分會委員兼秘書、廣東省醫師協會肝病專科醫師分會常委、廣州市醫師協會消化內鏡醫師分會副主任委員等。近3年來獲廣東省醫學科研基金1項、廣州市科技計劃項目1項、廣州市高新技術項目1項，近5年以第一作者或通訊作者發表的SCI文章5篇。
