本文來源：生物探索
引言
“管住嘴，邁開腿”，這句減肥箴言聽起來簡單，卻讓無數人為之掙扎。我們常常將肥胖歸咎於意志力薄弱，但越來越多的科學證據表明，食慾和體重的背後，是一套由我們大腦精準調控的、極其複雜的生物學程序。在這個程序的指揮中心——我們大腦的深處，隱藏着決定我們是感到飢餓還是飽足的終極密碼。
近日，一項發表在頂級期刊《Science》上的研究“GPR45 modulates Gαs at primary cilia of the paraventricular hypothalamus to control food intake”，為我們揭示了這個系統中一個前所未知的關鍵角色。研究人員發現了一個名為GPR45的神秘蛋白，它並不像傳統的信號接收器那樣工作，反而像一個高效的“快遞員”，在大腦神經元一種微小的“天線”結構上，負責遞送一個關鍵的“信號包裹”。當這位“快遞員”罷工時，大腦的飽腹感指令就會中斷，導致無法抑制的食慾和嚴重的肥胖。
這不僅僅是一個關於“吃多少”的故事，它更像一部細胞層面的偵探劇，帶領我們深入大腦的指揮中樞，去探尋一個長久以來的謎題：我們的大腦，究竟是如何在微觀層面巧妙地調控飢餓感的？
大腦的“飽腹感指揮部”：下丘腦的精密網絡
在了解這位神秘的“快遞員”之前，我們首先需要走進它工作的“城市”——大腦的下丘腦 (hypothalamus)。這裡是調節身體能量平衡的核心樞紐，像一個國家的中央銀行，時刻監控着能量的“收支”情況。
這個系統中，最著名的信號通路之一是瘦素-黑皮質素信號通路 (leptin-melanocortin signaling pathway)。故事通常從我們的脂肪組織開始。當脂肪儲存足夠多時，脂肪細胞會分泌一種叫做瘦素 (leptin) 的激素，它就像一封“我已經吃飽了”的信件，通過血液循環送達大腦。
下丘腦中的弓狀核 (arcuate nucleus, ARH) 是這封信件的主要收件地址。這裡的神經元分為兩大派系：一派是POMC神經元，它們在收到瘦素信號後會被激活，產生抑制食慾的信號；另一派是AgRP/NPY神經元，它們的作用是促進食慾，而瘦素會抑制它們的活動。
POMC神經元被激活後，會釋放一種叫做α-黑素細胞刺激素 (α-MSH) 的信使，這個信使會繼續前往下一個站點——下丘腦室旁核 (paraventricular nucleus of the hypothalamus, PVH)。在這裡，它會與黑皮質素-4受體 (melanocortin-4 receptor, MC4R) 結合。MC4R就像一個門鎖，當α-MSH這把鑰匙插入時，門鎖打開，神經元內部就會產生一系列化學反應，最終向身體發出“停止進食”的指令，讓我們感到飽足。
這個從脂肪到弓狀核再到室旁核的信號鏈，構成了我們身體最核心的食慾調節機制。這個鏈條上的任何一個環節出現問題，都可能導致災難性的後果——持續的飢餓和肥胖。而本次研究的主角，正是在這個指揮部的核心區域——下丘腦室旁核（PVH）中，扮演着一個前所未聞的角色。
細胞的“天線”：被忽視的信號中心——初級纖毛
長期以來，研究人員一直認為MC4R受體及其下游的信號分子遍布在神經元的細胞膜上。但近年來的發現徹底改變了這一看法。原來，在包括神經元在內的大多數細胞表面，都伸出了一根微小的、像天線一樣的結構，叫做初級纖毛 (primary cilia)。
這些纖毛一度被認為是細胞演化過程中殘留的無用結構。但現在我們知道，它們是高度複雜的信號中心，是細胞用來感知外界環境的“天線”和“雷達”。令人驚訝的是，研究人員發現，調控食慾的關鍵蛋白，包括MC4R和它的重要搭檔腺苷酸環化酶3 (adenylyl cyclase 3, ADCY3)，都富集在這些神經元的初級纖毛上。ADCY3的作用是在接收到信號後，生產一種叫做環磷酸腺苷 (cyclic adenosine monophosphate, cAMP) 的第二信使分子，cAMP正是細胞內傳遞“飽腹”指令的最終信號。
這一發現引出了一個關鍵問題：為什麼這些重要的信號分子要擠在如此狹小的“天線”上工作？纖毛內部的信號傳導機制有何特殊之處？如果這個“天線”出了問題，會發生什麼？事實上，許多被稱為“纖毛病”的遺傳疾病，其典型癥狀之一就是無法控制的肥胖。這強烈暗示，初級纖毛的功能對於能量平衡至關重要。然而，纖毛內部信號網絡的具體運作方式，一直是個未解之謎。
“大海撈針”式的篩選：GPR45基因的意外登場
為了找到更多與能量平衡相關的未知基因，研究人員採用了一種強大的技術——正向遺傳學篩選 (forward genetic screen)。他們首先使用化學誘變劑 (ENU) 在小鼠體內隨機製造基因突變，然後對超過16萬隻後代小鼠進行系統性的體重監測。這就像是在一座巨大的圖書館裡，隨機修改一些文字，然後去尋找哪一個錯別字會引發一本關於“肥胖”的書籍。
通過這種“大海撈針”式的方法，研究人員發現了兩個獨立的肥胖小鼠品系，分別命名為“expansive”和“extensive”。經過精密的基因定位分析，他們驚訝地發現，這兩個品系的肥胖都源於同一個基因——G蛋白偶聯受體45 (G protein-coupled receptor 45, Gpr45) 的不同錯義突變。expansive品系的突變導致GPR45蛋白第214位的絲氨酸變成了脯氨酸 (S214P)，而extensive品系的突變則在第287位，將酪氨酸變成了半胱氨酸 (Y287C)。
為了證實GPR45基因的缺失確實是導致肥胖的元兇，研究人員直接構建了GPR45基因完全敲除的小鼠。結果不出所料，這些敲除小鼠從第6周開始就表現出顯著的體重增加。到了12周齡時，它們的平均體重飆升至約45克，而正常小鼠僅為30克左右，體重差異高達50%。解剖後發現，敲除小鼠的身體脂肪，無論是腹部的附睾白色脂肪 (eWAT) 還是腹股溝的皮下白色脂肪 (iWAT)，都顯著增多，脂肪細胞也變得異常肥大。
更嚴重的是，這些肥胖小鼠還出現了一系列代謝綜合征的癥狀。它們的空腹血糖水平顯著升高，並表現出明顯的葡萄糖不耐受和胰島素抵抗，這都是2型糖尿病的前兆。此外，它們的肝臟也變得又大又白，充滿了脂肪堆積，形成了嚴重的脂肪肝。這些證據強有力地證明，GPR45基因的功能缺失，是導致這一系列肥胖及相關代謝疾病的根本原因。
追根溯源：是吃得太多，還是動得太少？
找到了致病基因，接下來的問題是：GPR45的缺失究竟是如何導致肥胖的？是因為小鼠吃得太多（能量攝入過多），還是因為它們活動減少或新陳代謝變慢（能量消耗減少）？
為了解答這個問題，研究人員將GPR45敲除小鼠和正常小鼠放進了代謝籠 (metabolic cage) 中進行24小時不間斷監測。結果清晰地顯示，GPR45敲除小鼠的食物攝入量 (food intake) 顯著高於正常小鼠。在為期三天的監測中，它們的日均食物攝入量比正常小鼠高出近30%。
而在能量消耗方面，無論是總的能量消耗（產熱），還是精細活動、移動和爬行等身體活動，兩組小鼠之間都沒有顯著差異。這表明，GPR45敲除小鼠的肥胖，其根源在於“管不住嘴”，即食慾過盛 (hyperphagia)。
為了提供決定性的證據，研究人員進行了一項巧妙的配對餵養 (pair-feeding) 實驗。他們給GPR45敲除小鼠提供與正常小鼠完全相同數量的食物，不多也不少。奇蹟發生了！經過三周的配對餵養，敲除小鼠的體重完全恢復到了正常水平，與對照組幾乎沒有差別。它們的肥胖、高血糖和脂肪肝等問題也全部得到了逆轉。
這個實驗證明了GPR45基因的功能，正是通過抑制食物攝入來維持能量平衡的。它的缺失直接導致了食慾失控，而食慾失控是導致肥胖的直接原因。
精準定位：鎖定GPR45的“犯罪現場”
既然GPR45的功能如此重要，那麼它到底在大腦的哪個具體位置、哪一類神經元中發揮作用呢？
研究人員首先檢測了GPR45在小鼠全身組織中的表達情況。結果顯示，GPR45的信使RNA (mRNA) 幾乎只在大腦中高水平表達，而在心臟、肝臟、肌肉等其他外周器官中幾乎檢測不到。這說明GPR45是一個高度特異性的腦源性蛋白。
隨後，他們將大腦進一步細分為不同區域。結果發現，在大腦內部，GPR45的蛋白表達水平在下丘腦 (hypothalamus) 中最高，而在大腦皮層、海馬體、小腦等區域則低得多。這與我們之前提到的下丘腦是能量平衡中樞的背景知識完美契合。在下丘腦內部，通過原位雜交技術，研究人員進一步將GPR45的表達精準定位到了室旁核 (PVH)，而在弓狀核 (ARH) 的POMC神經元中則沒有明顯的富集。
為了在功能上驗證這一定位，研究人員使用了遺傳學“手術刀”——Cre-LoxP系統，在特定類型的神經元中敲除GPR45。
當他們在抑制食慾的POMC神經元或促進食慾的AgRP神經元中敲除Gpr45時，小鼠的體重和食量均未發生任何變化。然而，當他們在室旁核 (PVH) 的神經元（使用Sim1-Cre工具鼠）或表達MC4R的神經元（使用Mc4r-Cre工具鼠）中敲除Gpr45時，小鼠無一例外地出現了與全身性敲除小鼠相似的肥胖表型。
為了排除發育過程中Cre工具鼠可能帶來的潛在影響，研究人員還採用了更為精準的病毒立體定位注射 (stereotaxic injection) 技術。他們將能表達Cre重組酶的腺相關病毒 (AAV-Cre) 直接注射到成年小鼠的室旁核 (PVH) 中，從而實現局部、成年的基因敲除。結果，在注射兩周後，這些小鼠的體重就開始顯著增加，7周後，它們已經變得明顯肥胖，脂肪量和瘦體重都遠超注射了無功能病毒的對照組。
所有這些證據都指向一個結論：GPR45正是在下丘腦的室旁核 (PVH) 這個食慾調控的最終決策中心，發揮着其至關重要的作用。
驚人的發現：GPR45不是“接收器”，而是“快遞員”！
至此，我們已經知道GPR45在何時（成年期）、何地（PVH）以及如何（通過抑制食慾）影響體重。但最核心的科學問題仍然懸而未決：在細胞內部，GPR45究竟做了什麼？
研究人員首先探究了GPR45在細胞內的亞細胞定位。通過熒光標記，他們發現在培養的下丘腦神經元細胞和腎臟來源的IMCD3細胞中，GPR45蛋白並非均勻分布在細胞膜上，而是專門地、唯一地定位於我們前面提到的那個微小結構——初級纖毛 (primary cilia) 上。在Gpr45-GFP基因敲入小鼠的腦切片中，研究人員也觀察到了同樣的現象：在室旁核 (PVH) 神經元中，GPR45的綠色熒光信號與纖毛的標誌物（如ADCY3）完美地重疊在一起，形成了一個個明亮的“天線”。
這一發現解釋了為什麼GPR45的突變會與“纖毛病”的癥狀如此相似。但一個更大的謎團隨之而來。GPR45屬於G蛋白偶聯受體 (GPCR) 家族，這類受體通常的工作模式是：在細胞外接收信號（如激素），然後激活細胞內的G蛋白 (G protein)，從而啟動下游的信號通路。
然而，GPR45的行為卻完全不符合常理。當研究人員在細胞中過表達GPR45時，他們發現GPR45強烈地與一種名為Gαs的G蛋白亞基結合。Gαs正是MC4R激活下游ADCY3、產生cAMP信號所需要的那種G蛋白。更令人震驚的是，過表達GPR45之後，原本散布在細胞質中的Gαs蛋白，竟然像被磁鐵吸引的鐵屑一樣，幾乎全部被“運輸”到了初級纖毛中！
在正常細胞中，只有一小部分纖毛（約佔總數的48%）能檢測到Gαs的存在。然而，在Gpr45敲除小鼠的室旁核中，這個比例驟降至不足15%。這表明，GPR45的主要功能，竟然是將Gαs蛋白從細胞質中“搬運”到初級纖毛里！
這是一種非典型的、前所未見的GPCR功能。GPR45不像一個等待信號的“接收器”，反而更像一個高效的“快遞員”或“貨物轉運蛋白”。它的工作不是啟動信號，而是為真正的信號接收器——MC4R，準備好必需的“信號工具”（Gαs）。
拼上最後一塊版圖：GPR45、Gαs和MC4R的協同作戰
現在，所有的線索終於可以彙集到一起，構成一幅完整的圖景。
1. GPR45是“快遞員”：它駐紮在室旁核神經元的初級纖毛上，其核心任務是源源不斷地將細胞質中的Gαs蛋白“快遞”到纖毛這個狹小的空間內，建立一個Gαs的“儲備庫”。
2. MC4R是“指揮官”：它同樣位於纖毛上。當來自弓狀核的“飽腹”信號（α-MSH）傳來時，MC4R需要Gαs這個工具來激活下游的“信號工廠”ADCY3。
3. Gαs是關鍵“工具”：只有當GPR45將足量的Gαs運送到位，MC4R才能高效地工作，激活ADCY3產生cAMP，從而向細胞下達“飽了”的指令。
研究人員通過實驗完美地驗證了這個模型。在培養的細胞中，單獨表達MC4R並不能顯著增加纖毛內的cAMP水平。然而，當同時表達MC4R和GPR45時，纖毛內的cAMP水平急劇飆升，其效果甚至堪比直接用藥物（α-MSH）強烈刺激MC4R。這說明GPR45提供的Gαs，極大地增強了MC4R的基礎活性。
最關鍵的遺傳學證據來自雙基因敲除小鼠。研究人員將Gpr45敲除小鼠與一種Adcy3基因功能缺陷（同樣導致肥胖）的小鼠進行雜交。如果GPR45和ADCY3在兩條不同的信號通路中工作，那麼雙重打擊應該會導致更嚴重的肥胖。然而結果是，Gpr45和Adcy3雙突變小鼠的肥胖程度，與單獨的Gpr45或Adcy3突變小鼠相比，並沒有任何加重。 這在遺傳學上證明，GPR45和ADCY3處於同一條線性的信號通路中，GPR45的作用，最終就是為了服務於ADCY3的激活。
最後，回到最初發現的兩個肥胖突變——expansive (S214P) 和 extensive (Y287C)。研究人員發現，這兩個突變雖然不影響GPR45蛋白的穩定性或其與Gαs的結合能力，但它們都徹底破壞了GPR45定位到初級纖毛的能力。突變的GPR45蛋白被困在了細胞質里，無法到達“工作崗位”。因此，它們也就無法將Gαs“快遞”到纖毛中，整個信號鏈從源頭上就被切斷了，導致了與基因完全敲除一樣的嚴重後果。
為抗擊肥胖打開一扇新窗
這項研究如同一部精彩的科學偵探小說，從一個宏觀的肥胖現象出發，通過層層遞進的證據，最終在分子和細胞器水平上揭示了一個全新的食慾調控機制。
它告訴我們，GPR45是下丘腦室旁核神經元初級纖毛上的一個關鍵“門衛”或“轉運蛋白”。它通過一種非經典的方式，負責將Gαs信號蛋白運輸到纖毛中，為MC4R介導的飽腹感信號的產生提供必要的分子基礎。這種在特定亞細胞結構（纖毛）內維持局部信號分子池的機制，為我們理解大腦如何進行精細、高效的信號處理提供了全新的視角。
這一發現的意義遠不止於滿足我們的好奇心。G蛋白偶聯受體 (GPCR) 家族是現代藥物研發中最重要的靶點家族之一，目前市面上約有三分之一的藥物都作用於GPCR。GPR45作為一個與肥胖直接相關的、高度特異性表達於大腦食慾中樞的GPCR，無疑是一個極具吸引力的抗肥胖藥物靶點。
人類的GPR45蛋白與小鼠的版本有着高達89%的序列同源性，其功能很可能在物種間是保守的。這意味着，未來或許可以開發出一種小分子藥物，通過激活或增強GPR45的“快遞”功能，提高纖毛內Gαs的水平，從而增強大腦自然的飽腹感信號，幫助人們在與飢餓的鬥爭中佔據更有利的位置。
當然，從基礎研究到臨床應用還有很長的路要走。但毫無疑問，這項工作為我們理解和對抗全球性的肥胖危機，打開了一扇充滿希望的新窗戶。它提醒我們，在我們身體的每一個微小角落，都可能隱藏着解決重大健康問題的關鍵鑰匙。
參考文獻
Xun Y, Jiang Y, Xu B, Tang M, Ludwig S, Nakamura K, Mukhopadhyay S, Liu C, Beutler B, Zhang Z. GPR45 modulates Gαs at primary cilia of the paraventricular hypothalamus to control food intake. Science. 2025 Jun 5;388(6751):eadp3989. doi: 10.1126/science.adp3989. Epub 2025 Jun 5. PMID: 40472089.
