加州大學舊金山分校和格拉德斯通研究所的研究人員開發了新的抗病毒候選藥物，其在臨床前測試中對抗 SARS-CoV-2 和 MERS 的效果優於 Paxlovid，為未來的疫情防控帶來了希望。儘管這些化合物前景光明，但資金削減卻威脅着其研究進展，因為它們獨特地靶向病毒酶，而不會損害人體蛋白質。
加州大學舊金山分校的抗病毒藥物研發中心 (AViDD) 正在率先開發旨在預防未來冠狀病毒大流行的強效候選藥物。
加州大學舊金山分校和格拉德斯通研究所的研究人員開發出新的候選藥物，這些藥物顯示出對抗導致 COVID-19 的病毒以及可能導致未來大流行的其他冠狀病毒的強大潛力。
在臨床前研究中，這些化合物在對抗 SARS-CoV-2 和中東呼吸綜合征 (MERS) 病毒（一種已知在世界各地引起致命疫情的病原體）方面均優於 Paxlovid。
加州大學舊金山分校藥物化學教授、該論文的共同通訊作者查爾斯·克雷克（ Charles Craik ）博士說：“三年來，我們從頭到尾像製藥公司一樣快速地開發針對全新病原體的候選藥物。”該論文於 4 月 23 日發表在《科學進展》雜誌上。
克雷克說：“這些化合物可以全面抑制冠狀病毒，讓我們在應對下一場大流行方面領先一步。我們需要讓它們進入臨床試驗階段。”
這項研究由美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）資助，旨在應對下一次冠狀病毒疫情——製藥公司基本上已經放棄了這項工作。但加州大學舊金山分校（UCSF）的資助現已終止，該機構的抗病毒候選藥物也面臨著不確定的未來。
這項發現來自加州大學舊金山分校（UCSF）的抗病毒藥物研發中心（AViDD），該中心為加州大學舊金山分校及其他地區數百名科學家的研究提供了資金。它是國家抗病毒藥物研發中心（NIAD）於 2022 年為加強美國大流行病防範而創建的九個中心之一。
從虛擬到現實世界的候選藥物
三年前，加州大學舊金山分校 AViDD 項目資助大力支持了加州大學舊金山分校定量生物科學研究所 (QBI) 冠狀病毒研究小組 (QCRG) 的工作。QCRG 由 QBI 主任內凡·克羅根（ Nevan Krogan ）博士於 2020 年創立，彙集了來自全球 40 多個機構的 800 名科學家。
他從這個團隊中召集了來自加州大學舊金山分校、格拉德斯通研究所以及眾多國內外機構（包括西奈山大學、西北大學、麻省理工學院、多倫多大學、阿爾伯塔大學、倫敦大學學院、巴斯德研究所等）的 43 個實驗室的數百名科學家，並獲得了該國九個 AViDD 中心資助之一。
“新冠疫情給我們敲響了警鐘，讓我們將所有資源和專業知識用於新療法和未來的疫情防控，”加州大學舊金山分校細胞和分子藥理學教授、該論文的合著者、傳染病生物學領域的頂尖專家克羅根說道：“AViDD 的資助現在岌岌可危，它原本有望幫助我們在創紀錄的時間內生產出強效且必要的抗病毒藥物。”
在開發新型 SARS-CoV-2 候選藥物的項目中，具有抗 HIV 藥物設計經驗的克雷克與加州大學舊金山分校實驗室的 Brian Shoichet 博士、Adam Renslo 博士、Kliment Verba 博士和克羅根以及格拉德斯通研究所的 Melanie Ott 博士合作。
該團隊專註於主要蛋白酶（MPro），這是一種酶，能夠像分子剪刀一樣將蛋白質分解成更小的片段。SARS-CoV-2 利用 MPro 將病毒蛋白切割成可用的部分，然後病毒會利用這些部分在人體細胞中複製。病毒蛋白酶經常被用作研製抗病毒藥物的目標，尤其是用於治療 HIV。
Shoichet 的分子對接程序是一個測試不同分子如何與蛋白質相互作用的虛擬系統，它幫助研究小組從數百萬個分子結構中識別出幾十個可以輕度阻斷 MPro 的分子結構——這是開發現實世界候選藥物的起點。
隨後，Renslo 實驗室根據虛擬分子合成了數百種新分子，克雷克實驗室在實驗室中對這些分子進行了 MPro 測試。
“我們花了 18 個月的時間反覆嘗試各種分子，這些分子都能很好地與 MPro 結合，但阻斷效果仍然平平，”克雷克說：“我們的進展停滯了。必須有所取捨。”
病毒剪刀被卡住
Renslo 的兩位博士後研究員，Gilles DeGotte 博士和 Luca Lizzadro 博士，負責在實驗室中設計併合成這些新分子。據 Renslo（該論文的共同通訊作者）介紹，他們承擔的任務“在製藥行業，通常會交給一個規模大得多的藥物化學家團隊來完成”。
Lizzadro 改進了製造分子的合成方法（就像一個配方），並找到了一種方法，使它們更緊密地貼合 MPro 的“活性位點”，阻止了其切割蛋白質的能力，就像卡住一把剪刀一樣。
與此同時，DeGotte 利用“點擊化學”技術進一步提高了分子在 MPro 中的適配度。這涉及引入一個分子適配器，使其更容易將不同的化學形狀替換到每個新的候選藥物上。
克雷克實驗室的博士後研究員 Tyler Detomasi 博士發現，在 AVI-4516 和 AVI-4773 這兩個分子中，分子適配器本身已經與 MPro 活性位點結合。這些分子不僅與 MPro 完美契合，而且被粘在了剪刀的鉗口內。
幸運的是，AVI-4516 和 AVI-4773 並沒有阻斷任何對人類健康至關重要的人類蛋白酶。Verba 的實驗室生成了這些化合物與 MPro 結合的原子級圖像，幫助團隊優化了結合效果，並證明它們永久地附着在病毒酶內。
“這是我們的幸運突破，它給了我們一些非常特殊的分子，”克雷克說：“它們只有進入病毒蛋白酶內部才會發生反應，而不會對我們人類自身的任何蛋白酶產生反應，這讓我們有希望，它們對人體的副作用可以降到最低。”
新一代有效抗病毒藥物
隨着對 AVI-4516 和 AVI-4773 有效阻斷 MPro 的信心不斷增強，病毒學家 Ott 首先在培養皿中，然後在小鼠中對它們進行了活體 SARS-CoV-2 測試。
到目前為止，Ott 已經測試了數百種針對 SARS-CoV-2 的候選藥物。
“對抗一般病毒都非常具有挑戰性，更不用說 SARS-CoV-2 了，但就消除感染而言，這些新化合物是我們見過的最好的化合物之一，甚至可能是最好的，”該論文的共同通訊作者 Ott 說。
這兩種候選藥物在疾病治療方面前景光明。它們能夠有效阻斷靶點；它們能夠高效地在體內遊走，確保到達目標；而且至少在小鼠實驗中，它們看起來是安全的。
在一項令人着迷的後續實驗中，進一步優化的分子版本有效地阻斷了 SARS-CoV-2 的變種（如 Delta），以及 MERS（一種不太流行但致命得多的冠狀病毒）。
研究團隊認為，他們的候選藥物一旦通過臨床試驗證明對人體是安全的，就可以“擱置”起來，隨時準備對抗下一場由冠狀病毒引起的大流行。
“這些化合物很容易修改，應該也很容易生產，”Renslo 說：“AViDD 使我們能夠發現針對一類重要病毒病原體的重要新對策。至關重要的是，我們要將這個項目推進到臨床研究階段，以確保我們更好地應對下一次大流行。”
這項工作得到了美國國家過敏和傳染病研究所 (NIAID) 抗病毒藥物研發中心 (AViDD) 撥款 U19AI171110、其他 NIAID 合同 (75N93019D00021、75N93023F00001、HHSN272201800007I)、NIH 內部研究部、羅登貝瑞基金會、P. 和 E. Taft 以及格拉德斯通研究所的支持。
參考文獻：“基於結構發現具有強效體內療效的高生物利用度、共價、廣譜冠狀病毒 MPro 抑製劑”，作者：Tyler C. Detomasi、Gilles Degotte、Sijie Huang、Rahul K. Suryawanshi、Amy Diallo、Luca Lizzadro、Francisco J. Zaptero-Belinchón、Taha Y. Taha、Jiapeng Li、Alicia L. Richards、Eric R. Hantz、Zain Alam、Mauricio Montano、Maria McCavitt-Malvido、Rajesh Gumpena、James R. Partridge、Galen J. Correy、Yusuke Matsui、Annemarie F. Charvat、Isabella S. Glenn、Julia Rosecrans、Jezrael L. Revalde、Dashiell Anderson、Judd F. Hultquist、Michelle R. Arkin、R. Jeffrey Neitz、Danielle L. Swaney、Nevan J. Krogan 和 Brian K. Shoichet、Kliment A. Verba、Melanie Ott、Adam R. Renslo 和 Charles S. Craik，2025年4月23日，《科學進展》。DOI：10.1126/sciadv.adt7836
文章來源：加州大學舊金山分校
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