Nat Commun | 陳雪梅團隊揭示了NAD+帽子修飾參與基因表達調控的新機制

2024年03月16日17:45:05 科學 1798

引言

RNA修飾作為一種關鍵的表觀遺傳調控機制已經被廣泛研究。迄今為止,已經發現了幾百種RNA化學修飾,包括N1-甲基腺嘌呤(m1A)、N6-甲基腺嘌呤(m6A)、5-甲基胞嘧啶(m5C)等。近年來,越來越多的研究揭示:真核生物mRNA的5’末端除了存在典型的m7G加帽修飾外,還存在多種新型的5’端非典型加帽修飾,如煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、 脫磷酸輔酶A(dpCoA)等等。其中NAD+帽子修飾RNA(NAD-capped RNA)已經在不同生物體中被廣泛鑒定到,包括在原核生物(如大腸桿菌枯草桿菌委內瑞拉鏈黴菌沙眼衣原體)、真核生物(如酵母哺乳動物細胞和植物)以及古細菌中。研究發現,不同生物體中的NAD-RNA種類各異。細菌中的編碼蛋白mRNA和一些小型調控RNA、古細菌和真核生物中不同類型的RNA都已經被證明存在NAD+加帽修飾,強調了研究NAD-RNA生物合成、代謝和功能的重要性。

2024年3月15日,北京大學生命科學學院和北大-清華生命科學聯合中心陳雪梅課題組在Nature Communications發表了題為Toll/interleukin-1 receptor(TIR) domain-containing proteins have NAD-RNA decapping activity 的研究論文,該研究首次發現來自細菌和古細菌的TIR結構域蛋白具有強烈的NAD-RNA脫帽酶活性,能夠從NAD+帽子修飾中去除NAM基團,產生一種新的非典型加帽修飾RNA(即環化ADPR-RNA或者其變體)。同時,研究還發現該TIR結構域蛋白介導的NAD-RNA脫帽活性高度依賴於谷氨酸殘基催化位點,且在促進TIR結構域蛋白寡聚的條件下表現出增強的活性。TIR結構域蛋白顯示出特異於其他已知脫帽酶的性質,即可以特異性地作用於NAD-RNA,而不作用於其他非典型帽子修飾的RNA。

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目前已經確定有兩類NAD-RNA脫帽酶,分別在原核和真核生物中被相繼發現。第一類脫帽酶(Class-I)以大腸桿菌的Nudix水解酶NudC為代表,其可以通過裂解NAD+帽子內部的焦磷酸鍵,釋放煙酰胺單核苷酸(NMN),從而產生一個5’單磷的RNA(p-RNA)。真核生物中的NudC同源蛋白(如酵母中的Npy1和哺乳動物細胞中的Nudt12/16)也已經被證明是NAD-RNA的脫帽酶。第二類脫帽酶(Class-II)是以酵母、擬南芥和哺乳動物中的DXO/Rai1家族酶為代表的一類酶,其可去除整個NAD+帽修飾,生成p-RNA。酵母中的5’-3’外切核酸酶Xrn1和Rat1也可以以同樣的方式去除NAD+帽子修飾,但主要作用於線粒體NAD-RNA。然而,NudC和DXO/Rai1兩類酶也可作用於FAD帽子修飾和dpCoA帽子修飾的RNA,並非特異地作用於NAD-RNA。

本研究證明,AbTir在細菌體內具有功能——在大腸桿菌中誘導表達AbTir蛋白可抑制細胞生長,顯著降低遊離NAD+和NAD-RNA的水平。全轉錄組範圍內的NAD-RNA測序分析表明,大腸桿菌中一小部分涉及“分子運輸”和“氧化還原酶活性”的基因產生的NAD-RNA易受到AbTir的靶向。本研究首次證明了TIR結構域蛋白具有NAD-RNA脫帽活性,提示它們在體內可能也參與NAD-RNA的動態調控,為後續研究NAD-RNA的生物學功能提供了良好的基礎。有趣的是,TIR結構域蛋白被頻繁報道參與生物體的抗病免疫過程,然而其背後的作用機制尚不完全清楚。本研究結果暗示TIR結構域蛋白可能通過影響NAD-RNA的表達水平在生物學抗病免疫中發揮作用,進一步的研究將有助於挖掘生物體抗病免疫新機制。

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三種不同的NAD-RNA脫帽機制總結(Credit: Nature Communications

原文鏈接

https://www.nature.com/articles/s41467-024-46499-y

責編|探索君

排版|探索君

文章來源|“iNature”

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