最新！香港中文大學於君團隊揭示了ALKBH5抑制結直腸癌免疫微環境的機理

2023年05月18日19:38:13 科學 1144

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作者：Sophia

導讀：免疫檢查點阻斷（ICB）治療僅使一小部分結直腸癌（CRC）患者受益，並且鑒定調節ICB療效的CRC內在事件是一項未滿足的需求。

近日，香港中文大學於君團隊在《Gastroenterology》（IF=34）在線發表了題為“ALKBH5 Drives Immune Suppression via targeting AXIN2 to Promote Colorectal Cancer and is a Target for Boosting Immunotherapy”的研究論文，研究結果表明，靶向 ALKBH5 是一種很有前途的策略，能使 CRC 對免疫治療重新敏感。

https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(23)00701-1/fulltext

研究背景

結直腸癌 (CRC) 是全球最常見的癌症之一，2018年有180萬新病例。由於腫瘤的轉移和複發，結直腸癌的死亡率仍然很高。結直腸癌的發生和發展涉及一系列遺傳和表觀遺傳改變，也受腫瘤免疫微環境的影響 (TIME)。雖然在結直腸癌的化療和免疫治療方面取得了很大進展，但結直腸癌患者的預後並不理想。免疫檢查點阻斷 (ICB) 療法 (例如抗 PD-1) 僅對微衛星不穩定性高 (MSI-H) 的免疫“熱”結直腸癌的一小部分患者有益。因此，為了開發新的抗 CRC 免疫治療策略，闡明 CRC 內在事件與宿主免疫應答之間的串擾（crosstalk）是一個未被滿足的需求。

研究結果

該研究使用同源腫瘤和腸道特異性 ALKBH5 敲入小鼠，發現在 CRC 細胞中 ALKBH5 的過表達顯著地重塑了免疫細胞組成。特別是在 CD34+ 人源化小鼠中進一步證實了 ALKBH5 促進免疫抑制的作用，推測其在人 CRC 中的作用。結合 MeRIP-seq 和 RNA-seq 分析，探索 ALKBH5 的直接下游靶點和信號通路。最後，該研究構建囊泡樣 PLGA 納米顆粒 (VNPs) 系統在體內將靶向 ALKBH5 的小干擾 RNA (siRNA) 遞送到結直腸癌細胞中，以評估 ALKBH5 抑制聯合抗 PD1 治療結直腸癌的治療效果。

ALKBH5抑制腫瘤免疫機理示意圖

ALKBH5的高表達預示着結直腸癌的預後不良。ALKBH5誘導髓源性抑制細胞（MDSC）積累，但減少自然殺傷細胞和細胞毒性CD8 T細胞，以誘導同種異體移植物，CD34人源化小鼠和腸道特異性Alkbh5敲入小鼠的結直腸腫瘤發生。機制上，AXIN2，一個Wnt抑制因子，被確定為ALKBH5的靶點。ALKBH5結合併去甲基化AXIN2 mRNA，導致其與m++6讀取器IGF2BP1分離並降解，導致Wnt/β-連環蛋白過度激活。隨後，用ALKBH5誘導Wnt/β-連環蛋白靶點，包括dickkopf相關蛋白1（DKK1）。用ALKBH5誘導的DKK1募集MDSCs來驅動結直腸癌中的免疫抑制，而這種作用在體外和體內均被抗DKK1消除。最後，VNPs包封的ALKBH5-siRNA或抗DKK1通過增強抗腫瘤免疫來增強抗PD1治療以抑制結直腸癌生長。

研究意義

綜上，該研究揭示了 AlkB 同源物5 (ALKBH5)，一種 RNA N6-甲基腺苷(m6A ) 去甲基化酶，能驅動免疫抑制，是促進結直腸癌 ICB 治療的分子靶點。該研究在 CRC 中發現了 ALKBH5-m6A-AXIN2-Wnt-DKK1 軸，該軸驅動免疫抑制以促進腫瘤發生。研究結果表明，靶向 ALKBH5 是一種很有前途的策略，能使 CRC 對免疫治療重新敏感。

參考資料：

https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(23)00701-1/fulltext

註：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。