導讀
作為傳播力強的新冠毒株xbb，其一出現就被廣泛關注。截止目前，我國已發現的xbb及其亞分支有近200例。然而，最近美國又出現了更快的毒株xbb1.5。
自去年11月以來，美國xbb毒株在新冠感染佔比逐漸增加，截止2022年12月30日其佔比已達到40.5%。
據相關專家表示，bq.1和xbb毒株目前在我國尚未形成優勢傳播，亦有專家表示，“短期內‘陽康’人群對於xbb是有免疫能力的”。對於傳播更快的xbb1.5，同樣如此，目前尚未發現其致病力更強。
本文通過同濟大學醫學院呼吸病研究所所長徐金富的分析，系統地了解xbb毒株的特徵。
徐金富、錢 浩 | 撰文
01
xbb毒株流行病學
· 國際
xbb是ba.2突變株bj.1 (ba.2.10.1.1)和ba.2.75 (ba.2.75.3.1.1.1)的重組毒株，而不是來自於單一突變（圖1）。2022.8月中旬首次在印度發現（圖2）[1]。
圖1 新冠病毒進化路線圖
圖2 來自全球共享流感數據倡議組織（gisaid）的奧密克戎毒株的頻率檢測
2022年12月30，美國疾控中心（cdc）於更新的最新新冠毒株檢測數據，xbb.1.5突變株已經佔到美國新檢出毒株的40.5%，並且約是一周前的2倍、2周前的4倍（圖3）。
圖3 美國cdc新檢出新冠毒株的分布
根據全球共享流感數據倡議組織(gisaid)的數據，截至2022年12月31日，xbb.1.5已在至少74個國家和地區被發現。
· 國內
2022年12月20日國務院聯防聯控機制新聞發布會上，中國疾控中心病毒病所所長許文波提及，國內已在3個省11個病例中檢出xbb亞分支，bq.1和xbb在我國尚未形成優勢傳播，目前還是以ba.5.2、bf.7為主，但其傳播優勢會逐漸增加，與ba.5.2和bf.7以及其他50多個輸入的亞分支，可能會形成一個共循環。
12月30日，陳賽娟院士團隊的研究表明，針對 2022 年秋冬季上海地區新冠病毒感者的 369 份病毒基因組數據進行測序，鑒定出一系列omicron變異株，包括25例xbb毒株；這25株xbb中，96%的xbb病例（24/25）為境外輸入病例（圖4）[2]。
圖4 omicron變異株分布情況
1月3日，杭州市疾控中心發布消息稱，在閉環管理的入境人員中檢測出了xbb、bq.1、bq.1.19等奧密克戎進化分支病毒株。
02
更強的免疫突破特點
xbb亞型的變異峰值位點有14個，其中包括n端結構域（ntd）中的5個位點，以及受體結合結構域（rbd）中的9個突變（圖5）[1]。rbd上的大量突變使xbb亞型毒株獲得了更強的免疫逃逸能力。
圖5 xbb毒株突變示意圖
曹雲龍、謝曉亮教授團隊的研究表明，xbb是目前對已知的抗體逃避性最強的毒株，遠遠超過ba.5 [3]。
raj rajnarayanan教授團隊量化了免疫逃逸的嚴重程度，以omicron ba.2（0.33）為參照，ba.4/5約為0.43；bf.7約為0.6；而xbb超過了0.9 [4]。
xbb.1.5的免疫逃逸能力與xbb相似，但andrew pekosz教授表示xbb.1.5還具有一個額外的突變f486p，使其與ace2受體的結合更緊密，可以更好地與細胞結合，這使得xbb.1.5毒株更容易造成感染。曹雲龍教授的研究亦支持相似觀點[5]。
03
臨床處置上的可能挑戰
xbb可能會導致接種過疫苗或既往感染人群繼續感染，且傳染速度可能會超過目前國內流行的毒株。
曹雲龍教授表示，以疫苗接種獲得的抗體效力看，近期在全球範圍內流行的bq.1.1.10、xbb等對於三針滅活疫苗（coronavac）接種者的血漿顯示出嚴重的逃逸能力；即使是接種三針疫苗後又感染ba.1、ba.2、ba.5乃至bf.7的康復者，其血漿對於最新的xbb等突變株的中和滴度也較弱（圖6）[5]。
何大一教授團隊的研究表明xbb對當前的新冠疫苗（包括針對突變株的二價mrna疫苗）構成了嚴重威脅[1]。
這意味着我國感染過ba.5.2和bf.7毒株的人在bq.1和xbb兩個新變異毒株流行時，可能會重複感染。此外，上述兩位學者的研究還均發現bq.1和xbb毒株會使幾種中和早期奧密克戎的單克隆抗體失效[1,5]。
2023年1月3日，fred hutch研究所的hhmi研究員jesse bloom在社交媒體發布相關數據，顯示xbb.1.5毒株是美國目前傳播係數最高的變異毒株（圖7）[6]。
圖6 xbb.1.5表現出增強的hace2結合和強烈的抗體逃避
圖7 bloom團隊相關表述截圖
致病力可能與目前的毒株類似。當前尚無證據表明，與現階段的流行株相比，xbb相關變異株（包括xbb.1.5）會造成其他不同的臨床癥狀。許文波所長介紹，bq.1和xbb的致病力與奧密克戎其他系列變異株沒有明顯區別，重症率和死亡率在流行bq.1和xbb的國家也沒有增加。歐洲疾病預防和控制中心發布的《sars-cov-2 variants of concern as of 21 december 2022》認為目前暫無證據表明xbb變異株對嚴重性有影響（圖8）[7]。
圖8 歐洲疾病預防和控制中心相關截圖
來自美國cdc的數據表明，近期病例報告數及病例死亡數仍較為平穩，但近期病例住院人數有一定上升，尤其是70歲以上人群[8]。儘管目前尚無證據表明這和奧密克戎變異株xbb有關，但這可能提示需要重點關注老年人群。
新冠毒株以攻擊呼吸道為主，可能會累及到下呼吸道和胃腸道，甚至是其它器官。近日網上所傳的xbb更容易攻擊心腦血管及胃腸道的言論尚無研究數據支持。目前認為xbb仍以侵犯呼吸道為主。新冠相關毒株主要與ace2受體結合而致病，而ace2受體廣泛表達於身體各組織，包括心腦血管、胃腸道以及肺等。
因此，新冠相關毒株，包括xbb都有可能累及胃腸道造成影響，導致腹瀉等癥狀。但暫時無法得出xbb變異株更易導致心腦血管及胃腸道癥狀的結論。
綜上所述，根據已有的研究數據，xbb相關變異株在臨床診療過程的要求中可能不會有較大變化。但應當關注以下問題：
1）其免疫突破特點可能造成的重複感染問題；
2）xbb可能對大多數前期開發的單克隆抗體的中和作用完全或部分耐葯，這可能影響臨床治療及藥物開發；
3）xbb是否有特徵性的臨床表現或臨床預後有待進一步觀察；
4）目前仍應重點關注老年人群；
5）需要持續監測新冠毒株的流行及變異情況。
參考資料
1.wang, q., et al., alarming antibody evasion properties of rising sars-cov-2 bq and xbb subvariants. cell, 2022.
2.https://journal.hep.com.cn/fmd/en/10.1007/s11684-022-0981-7
3.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.15.507787v3
4.https://twitter.com/rajlabn/status/1577473842049597441/photo/1
5.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.01.03.522427v1
6.https://twitter.com/jbloom_lab/status/1610007583749967872
7.https://www.ecdc.europa.eu/en/covid-19/variants-concern
8.https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#datatracker-home
註：文章來自“呼吸界”。
