鱗狀細胞肺癌：現狀及未來療法選

2022年10月30日15:17:28 科學 1873

撰文 | 亦

80%肺癌是非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC），它進一步分為肺腺癌（lung adenocarcinomas, LUADs）和肺鱗狀細胞癌（lung squamous cell carcinomas, LUSCs），後者佔比20-30%，致死率極高。近年來，癌症治療領域有了很多突破，如程序死亡因子及其配體（PD-1/PD-L1）抑製劑的出現，就極大改善了NSCLC病人的境況，顯著降低了早期病人的複發風險，對於局部進展不可切除的疾病，也能夠幫助減少遠端轉移，實現更好預後。

不幸的是，大多數LUSC病人在診斷時就已處於高進展階段，即使使用PD-(L)1抑製劑，中位總體生存率（OS）也只有17.1個月。PD-L1的表達雖可以作為療法的受益指征，但它卻不是一個完美的生物標誌物。相比之下，LUADs中普遍存在的驅動突變預測性更強，然而它們在LUSCs中幾乎沒有，而針對LUSCs中普遍存在異常的靶向療法在臨床試驗中都非常低效。腫瘤複雜的基因組學、對於致癌途徑機制的有限理解和代表性小鼠模型的欠缺，使得LUSCs藥物的開發成為長久以來的挑戰，其特異性療法一直缺乏，高進展階段的病人選擇非常少。

現階段針對LUSCs的療法主要聚焦在表觀和代謝上，這些新型療法可與免疫檢查點抑製劑一起協同發揮作用。2022年10月20日，來自紐約大學格羅斯曼醫學院的Kwok Kin Wong在Cancer Cell上發表了觀點文章，概述LUSCs研究進展，總結過去藥物嘗試上的經驗教訓，展望未來療法方向。

鱗狀細胞肺癌病因和生物學起源

生物學上，相較於LUADs，LUSCs與起源於其他食管、頭頸等部位的鱗狀細胞癌（SCCs）更相似，分子特徵體現為高遺傳變異和染色體不穩定性。LUSCs起源於基底樣幹細胞（basal-like stem cells, BSCs），2型肺泡細胞（AT2）和棒狀細胞，之後在轉錄因子SOX2和NKX2-1，以及致癌基因的共同作用下分化，產生腫瘤可塑性和藥物抗性。

LUSC治療靶點：過去

重複發生的分子事件是LUSC中關鍵的致癌因素，可被作為潛在的藥物靶點。但由於LUSC中極高的突變負荷（8.1/Mb），我們很難區分旁觀基因和突變基因。這種情況下，針對受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases, RTKs），信號轉導，細胞周期檢查點等的藥物被使用。

首先是激酶抑製劑。阿法替尼是目前唯一批准用於LUSCs的單葯，耐昔妥珠單抗與化療聯用是少數被批准的靶向療法之一。然而基於EGFR的方法毒性高，基於ERBB的療法效果也不顯著。另一個RTK是FGFR，但其抑製劑寧達尼布和多韋替尼效果甚微。DDR2突變致癌水平可能很低，目前還沒有相關靶向藥物被批准或是用於臨床試驗。以上RTK抑製劑的例子都說明選擇特異性的生物標誌物十分重要，需要鑒定出真正的致癌驅動基因。

第二大類藥物靶向信號轉導。RTK信號普遍調控RAS-RAF-MEK和PI3K蛋白激酶途徑，但相關研究均沒有取得很好的效果。RAS突變對於LUSC腫瘤生長作用未知，病人不一定能從相關靶向突變療法中獲益，MEK抑製劑司美替尼與化療聯合療法在三期臨床試驗中失敗，抑制PI3K信號中PIK3CA的突變在臨床試驗中結果呈陰性，並且毒性很大。以上說明兩點：信號轉導途徑相互串聯（Crosstalk）非常普遍，存在級聯效應，僅僅靶向其中一個是不夠的；信號轉導抑製劑損傷正常細胞生物學過程，往往帶來極大毒性。

第三類藥物靶向細胞周期。細胞周期位於致癌信號途徑的下游，是很具有吸引力的治療靶點。CDKN2A的失活或RB1的缺失都會導致細胞周期失去控制，據此開發的CDK4/6抑製劑在LUSC中收效甚微，即使病人表達對應分子標記物（CDKN2A失活突變或CDK4,CCND1/2/3擴增），總體響應也非常低（只有6%）。蛋白組學研究表明這一途徑非常複雜，我們需要進一步了解以確定正確的靶點和生物標誌物。

LUSC治療靶點：現在

除基因組外，影響鱗狀分化和腫瘤存活的因素還有表觀組和代謝組。表觀療法通過影響轉錄編程來調控致癌基因及相關途徑，造成代謝上的紊亂，這一點可以被用於藥物開發。

LUSCs中，全局DNA低甲基化使致癌基因轉錄激活，基因座特異性高甲基化沉默腫瘤抑制基因，從而增加腫瘤異質性和可塑性。過去的表觀療法一般是抑制DNA甲基轉移酶（DNMT1）或組蛋白脫乙酰酶（HDAC），但因其高毒性低效應而表現不佳。如今二代藥物則基於生物標誌物選擇群體，與其他療法協同作用以應對腫瘤抗性。轉錄因子SOX2的染色質調節因子LSD1和EZH2是很有潛力的藥物靶點。抑制LSD1減少致癌潛力，促進細胞分化，EZH2的升高與鱗狀轉化相關，二者的抑製劑目前均處於臨床試驗中。其他的調控子如KMT2D，NSD3也具備藥物發展前景，前者在22%的LUSCs存在突變，其缺失導致抑癌功能喪失和代謝缺陷，後者的抑製劑阻礙了腫瘤生長。療法的選擇壓力會導致鱗狀轉化，LSD1和EZH2抑製劑處理使前列腺腫瘤對雄激素抑制療法再次敏感，提示表觀療法有助於解決鱗狀轉化肺癌的靶向療法抗性。

細胞代謝失調是癌症一大特徵，LUSCs高表達GLUT1葡萄糖轉運子，依賴糖酵解。KEAP1-NRF2途徑是氧化應激響應重要的調控子，正常情況下KEAP1泛素化NRF2使其降解，而在壓力條件下KEAP1活性降低，NRF2相關基因轉錄，抵禦活性氧（ROS），調節免疫應答。KEAP1在LUADs中呈現功能缺失性突變，NFE2L2在LUSCs中呈現功能獲得性突變，二者互斥且均導致NRF2信號持續表達，這對於進展期病人非常不利，會導致藥物解毒，抗藥性的產生。更深遠的影響是代謝重編程，谷氨酰胺在三羧酸循環中的可用性降低，形成代謝瓶頸。不同突變的LUAD小鼠的代謝環境明顯不同，找到正確的生物標誌物對於靶向代謝異常非常重要。另外，由於谷氨酰胺為CD8+ T細胞激活所必需，評估PD-(L)1抑製劑對於谷氨酰胺酶響應的影響非常重要。