常見的條件致病菌銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）是醫院內感染的主要病原菌之一。患代謝性疾病、血液病和惡性腫瘤的患者，以及術後或某些治療後的患者易感染這種細菌。在重症監護病房內，P..aeruginosa還容易引發急性肺炎，導致重症患者延長插管時間，並會顯著增加死亡風險。因此，抗菌治療是決定細菌性肺炎預後的關鍵。
近日，發表在《Nature Materials》上的一項新的概念驗證研究中，來自加州大學聖地亞哥分校的研究團隊開發出一種藻類-納米顆粒混合微型機器人，用於肺部感染的體內治療。在急性P.aeruginosa感染的肺炎小鼠模型中，微型機器人顯著減少了細菌負荷，並大大降低了動物的死亡率。更重要的是，這種新方法只用了非常少量的抗生素。該研究為開發治療人類細菌性肺炎的體內微型機器人鋪平了道路。
在過去的十年里，微型納米機器人在生物醫學應用中的潛力已得到廣泛探索。早期的微型機器人主要由剛性金屬或聚合物結構組成，用於體外應用。近年來，各種新型機器人平台為體內手術提供了更加獨特的優勢，包括改進藥物遞送、深層組織成像和精密顯微手術。然而，由於天然材料的可用性、某些器官、組織的可及性和潛在毒性，以及在生物流體中的主動移動性，導致微型機器人在體內的應用受到了限制。
在這項新研究中，該團隊創建了一個生物混合微型機器人，它由被中性粒細胞膜包裹和加載藥物的聚合物納米顆粒修飾的微藻萊茵衣藻（Chlamydomonas reinhardtii）組成。這種藻類-納米機器人可用於在體內治療肺部感染或其他疾病。
為了將微藻轉化為藻類-納米顆粒機器人，研究人員首先用疊氮N-羥基琥珀酰亞胺（NHS）酯修飾藻類表面，然後通過點擊化學（摘得2022年諾貝爾化學獎的技術）與二苯並環辛炔（DBCO）修飾的中性粒細胞膜塗層聚合物納米顆粒偶聯。這種類型的反應已被用於多種應用中的細胞修飾。
未修飾的微藻（左）和藻類-納米機器人（右）
研究人員觀察到，藻類-納米機器人在模擬的肺液（SLF）中顯示了運動和載葯能力。值得注意的是，95%的藻類在SLF中運動1小時後仍然存活，這反映了藻類在這些條件下的良好適應性。此外，由於藻類均勻分布，因此可以有效抑制巨噬細胞吞噬。
接下來，研究人員檢查了藻類-納米機器人在接種P.aeruginosa引發肺炎的小鼠模型中治療急性肺部感染的能力。實驗結果顯示，在14天的實驗過程中，用藻類-納米機器人治療的小鼠細菌負荷比對照組減少了3個數量級，且所有小鼠全部存活。與此形成鮮明對比的是，所有未經治療的小鼠均在三天內死亡。
隨後，他們比較了藻類-納米機器人與靜脈常規治療的效果。在相同的藥物劑量下，藻類-納米機器人的治療效果顯著優於靜脈注射。實際上，靜脈注射劑量必須比加載到藻類細胞上的劑量高出3000倍，才能在小鼠中達到同樣的效果。
研究人員認為，這種微型機器人有可能提高了抗生素的滲透性，從而殺死了銅綠假單胞菌，並最終挽救了更多生命。
此外，納米顆粒和藻類都會在體內自然降解，毒性可以忽略不計。
總之，這些結果展示了靶向藥物遞送與微藻主動運動相結合以提高治療細菌性肺炎的效果。該團隊下一步的工作將進一步研究藻類-納米微型機器人如何與免疫系統相互作用，然後擴大研究規模，以備在更大的動物中進行試驗，並最終在人體進行試驗。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41563-022-01360-9
