EGFR-TKI耐葯後，免疫治療可行？5項研究帶來新方案

2022年10月11日23:23:04 科學 1310

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一文匯總

所有晚期EGFR突變型非小細胞肺癌（NSCLC）患者都不得不面臨的一個局面，就是TKI耐葯問題！面對這一道不得不面對的難關，所有經過TKI一線或二線治療的患者，美國國家綜合癌症網絡（NCCN）指南所推薦：若患者存在T790M突變，推薦三代TKI奧希替尼；若沒有T790M突變或奧希耐葯的患者，則推薦化療標準治療。令人可惜的是，以鉑類為基礎的化療，中位無進展生存期（PFS）僅有4、5個月左右，療效十分有限！但隨着研究的不斷開展，免疫療法終於向著驅動基因陽性NSCLC進軍了!

01 O葯Vs O+Y治療EGFR-TKI耐葯NSCLC二期研究結果

NCT03091491是一項在新加坡三個臨床中心進行的隨機二期臨床試驗，納武利尤單抗（O葯）VsO葯聯合伊匹木單抗（Y葯）治療EGFR-TKI耐葯的EGFR突變NSCLC，單葯組患者出現疾病進展時允許交叉到聯葯組。隨機化分層因素為PD_L1表達和腦轉移。首要研究終點為總有效率，次要研究終點包括無進展生存期，總生存期和安全性。

2017年4月至2018年12月間，納入了31例晚期NSCLC患者，PDL1表達：45.2%＜1%，51.6%≧1%,EGFR突變：64.5%19Del，32.3%L858R，45.2%T790M，腦轉移51.6%，治療史：三代EGFR-TKI61.3%，化療61.3%。14例T790M陽性患者中僅1例未接受過三代EGFR-TKI。

結果顯示：

中位隨訪時間24.3月，截至2019年6月臨床提前結束，所有患者均已經停葯。

30例患者可供評估，僅聯葯組有一例患者部分緩解。O葯組的總有效率0%，疾病控制率40%，中位無進展生存期1.31月，有4例患者交叉到聯葯組，但均無響應。納武利尤單抗聯合伊匹木單抗組的總有效率6.3%，疾病控制率43.8%，中位無進展生存期1.18月。所有患者的中位總生存期5.65月。16例腦轉移患者中有6例發生腦部病灶進展，13例出現腦部癥狀惡化。

02 替雷利珠單抗聯合化療治療靶向耐葯的EGFR+NSCLC

研究納入未進行過全身化療，第一代或第二代EGFR-TKI後疾病進展並確認為T790M陰性的患者，或T790M陽性但在第三代EGFR-TKI治療後進一步進展的患者，或第三代EGFR-TKI作為一線治療後疾病進展的EGFR敏感突變患者40例，del 19突變21例，L858R突變17例，G719X和其它EGFR突變各1例，腦轉移8例（20%），92.5%使用過1或2代EGFR-TKI，55%使用過3代EGFR-TKI，47.5%使用過1/2代和3代EGFR-TKI，37.5%之前使用過抗血管生成藥物。。給予患者替雷利珠單抗+白蛋白紫杉醇+卡鉑治療，一年無進展生存率是首要研究終點，次要研究終點包括客觀有效率（ORR），疾病控制率（DCR）和安全性等。

結果顯示，32例患者的客觀有效率59.4%，DCR90.6%，中位至緩解時間80（範圍41-93）天，中位無進展生存期和總生存期仍未成熟，截至2021年7月13日，仍有26例患者繼續在組內治療。

17例EGFR del 19突變的ORR為59.4%，DCR率88.2%，而14例L858R突變ORR為42.9%，DCR為92.9%，但無顯著性差異。

安全性方面，3級以上治療相關不良反應比例為32.5%，嚴重不良反應17.5%，7.5%的患者因不良反應停葯。

03 阿替麗珠單抗+貝伐珠單抗+化療治療驅動基因陽性NSCLC

阿替麗珠單抗+貝伐珠單抗+紫杉醇或培美曲塞治療晚期NSCLC的一項多中心回顧性研究。

2015年7月至2021年7月間，研究納入97例晚期NSCLC，中位年齡60歲，95%腺癌，47%腦轉移，13%軟腦膜轉移，36%肝轉移。68例EGFR+，4例ALK融合，10例KRAS突變，2例RET融合和2例METex14跳躍突變。68例EGFR突變患者中有31例之前接受過奧希替尼治療。

53例患者接受阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇，43例患者接受阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+培美曲塞。

在可評估的73例患者中，ORR59%，DCR85%，中位PFS5.4月；EGFR突變患者（51例）的ORR57%，DCR82%，中位PFS5.1月；腦轉移患者（35例）的ORR60%，DCR83%，中位PFS5.8月；軟腦膜轉移患者（12例）的ORR42%，DCR84%，中位PFS4.3月；肝轉移患者（28例）的ORR64%，DCR85.5%，中位PFS5.1月。

ITT人群，中位總生存期（OS） 8.85個月，腦轉移患者中位OS 8.1個月，軟腦膜轉移患者中位OS 5.7個月，肝轉移患者中位OS 8.6個月，EGFR突變患者中位OS為7.6個月。

34%的患者需要化療藥物減量，培美曲塞相對紫杉醇的耐受性更好一些，減量比例更低。5例患者因大腸梗阻，頜骨壞死，蛋白尿，腎功能障礙和咯血終止貝伐珠單抗。1例患者因過敏反應和2例患者因免疫相關不良反應終止，阿替麗珠單抗。2例患者死於胃腸穿孔。

04 信迪利聯合方案治療EGFR靶向耐葯

2021年歐洲腫瘤內科學會亞洲年會（ESMO Asia）中，公布了ORIENT-31研究的最新數據，這是首次公布其中期數據結果！研究中的免疫聯合方案表現十分出色，顯著延長了中位PFS，與化療組相比中位PFS：6.9個月vs 4.3個月！

會議上表明ORIENT-31的3期研究，已達到主要終點。這項研究旨在評估比較信迪利單抗聯合或不聯合IBI305以及化療用於經EGFR-TKI治療進展的EGFR陽性局部晚期或轉移性非鱗NSCLC患者的有效性和安全性的隨機、雙盲、多中心研究。

該研究共納入444例患者，均為EGFR陽性局部晚期或轉移性非鱗NSCLC，其中共分為三種情況：

（1）一、二代EGFR TKI治療進展且T790M陰性；

（2）一、二代EGFR TKI治療進展後T790M陽性且接受三代EGFR TKI治療進展；

（3）一線接受三代TKI治療進展。

研究人員將患者按照1:1:1隨機入組，分為3組：

A組：信迪利單抗+IBI305+培美曲塞+順鉑；

B組：信迪利單抗+安慰劑+培美曲塞+順鉑；

C組：兩種安慰劑+培美曲塞+順鉑。

主要研究終點為IRRC根據RECIST v1.1標準評估的PFS，次要研究終點包括OS、研究者根據RECIST v1.1標準評估的PFS、ORR和安全性等。

在意向治療（ITT）人群中，信迪利單抗聯合貝伐珠單抗+化療vs化療中位PFS：6.9個月vs 4.3個月（HR=0.464，95%CI:0.337-0.639，P＜0.0001）。

信迪利單抗聯合貝伐珠單抗+化療方案的ORR為43.9%，而化療組僅為25.2%；中位緩解持續時間（DoR）並沒有很明顯差異，分別為8.3個月和7個月。

安全性方面，無新的安全性信號。最常見（≥25%）的治療期間不良事件（TEAE）包括貧血、中性粒細胞降低、食欲不振、白細胞降低、噁心、虛弱；最常見（≥2%）的免疫治療相關不良事件（irAE）包括甲狀腺功能減退症、甲亢等。

05 帕博利珠單抗：免疫聯合化療進攻驅動基因陽性腫瘤

二期臨床研究（NCT03242915）探索了帕博利珠單抗（K葯）+培美曲塞+卡鉑治療驅動基因陽性NSCLC患者的療效。研究納入33例既往接受過靶向治療的複發性NSCLC患者，其中EGFR突變26例（中位年齡68歲，74%女性，65%白人，46%腦轉移，61%接受過一線治療，39%接受過2線以上治療，85%使用過奧希替尼），ALK融合7例（中位年齡66歲，57%女性，86%白人，28%腦轉移，71%接受過一線治療，29%接受過2線以上治療）。患者接受帕K葯（200mg）+培美曲塞（500mg/m²）+卡鉑（AUC5）每三周一次，四個療程之後，K葯+培美曲塞維持治療兩年。