Science：特定腸球菌如何增強癌症免疫治療？
Science——[47.728]
① 特定腸球菌屬細菌（如屎腸球菌）能改善腫瘤小鼠對anti-PD-L1免疫檢查點抑製劑（ICI）治療的應答；② 這些腸球菌表達並分泌肽聚糖水解酶SagA的同源物，能重構細菌胞壁肽聚糖成分，生成有免疫活性的胞壁肽（如胞壁酰二肽MDP），從而通過激活NOD2信號來增強免疫治療效果；③ 給模型小鼠口服補充表達SagA的工程菌（如讓原本不能增強免疫治療的糞腸球菌和益生菌表達SagA）或注射合成的MDP，均能增強ICI（也包括anti-CTLA-4）的抗腫瘤療效。
【主編評語】
腸道菌群可影響癌症患者接受PD-L1免疫治療的效果，但相關機制還有待挖掘。Science最新發表的一項研究發現，一些腸球菌屬的細菌能增強抗PD-L1免疫治療對模型小鼠的療效。機制上，這些腸球菌能分泌一種叫SagA的酶，這種酶能降解細菌的胞壁肽聚糖成分，從而釋放出能激活模式識別受體NOD2的胞壁肽碎片，改善免疫治療應答。研究者認為，細菌肽聚糖重構以及產生的有免疫活性的小分子或許是增強免疫治療療效的一類機制，或在癌症免疫治療和預後預測等方面有廣泛的臨床應用前景。（@mildbreeze）
【原文信息】
Enterococcus peptidoglycan remodeling promotes checkpoint inhibitor cancer immunotherapy
2021-08-27, doi: 10.1126/science.abc9113
Science：孕期母體感染如何影響後代的腸道免疫？
Science——[47.728]
① 用假結核耶爾森菌（YopM）短暫感染孕鼠，其後代小鼠成年後出現腸道特異性的Th17細胞數量增多、對菌群的反應性增強；② 這種對後代腸道免疫的長期影響不依賴於母體菌群，而是由促炎細胞因子IL-6在宮內介導的：感染使母體IL-6升高，IL-6作用於胎兒腸上皮幹細胞，增加其染色質開放性並改變下游細胞功能（如增加抗原呈遞分子和抗菌肽的表達）；③ 孕鼠感染YopM或注射IL-6，使其後代對腸道致病菌感染的抗性增強，但同時也對腸道炎症也更易感。
【主編評語】
大多數發生在懷孕期間的感染是輕微和短暫的，但這種感染是否會對後代免疫系統造成長久的影響，目前還不清楚。Science發表的一項最新研究表明，母體在懷孕期間的感染，可對後代的免疫機能造成持續的組織特異性的影響。該研究發現，孕鼠短暫地感染常見食源性致病菌，可引起促炎細胞因子IL-6的水平升高。而IL-6能直接作用於子宮內的胎鼠腸上皮幹細胞，改變其表觀遺傳記憶，從而對後代的腸道免疫穩態造成持久影響。這些發現揭示了母體微生物暴露影響後代免疫發育的一種新機制，推薦專業人士參考。（@mildbreeze）
【原文信息】
Prenatal maternal infection promotes tissue-specific immunity and inflammation in offspring
2021-08-27, doi: 10.1126/science.abf3002
王金鋒+趙方慶：嬰兒腸道菌群的腸型和演變模式
Genome Biology——[13.583]
① 分析17國1956名嬰兒前3歲的13776個糞便菌群，發現可分為4個腸型，分別以厚壁菌門、雙歧桿菌屬、擬桿菌屬和普氏菌屬為主導；② 厚壁菌和雙歧桿菌腸型對應早期發育階段，群落結構較不穩定、菌群成熟度較低，而擬桿菌和普氏菌腸型對應後期階段，菌群多樣性較高、群落內聯繫更強；③ 生態模型和功能分析表明，從嬰兒向成年的菌群轉變模式是確定的、可預測的，厚壁菌和雙歧桿菌腸型隨成長而被擬桿菌和普氏菌腸型所替代，伴隨代謝通路的變化。
【主編評語】
生命早期的腸道菌群伴隨着嬰兒的成長發育而不斷演變和成熟，一般到3歲時趨於穩定變得類似成人。Genome Biology最新發表了中科院北京生命科學研究院王金鋒、趙方慶與團隊的研究成果，通過對全球近2000名嬰兒的近1.4萬個腸道菌群數據進行大規模的深入分析，揭示了嬰兒的腸型劃分及其轉變的規律，對於研究生命早期的腸道菌群發育模式有重要參考價值。（@mildbreeze）
【原文信息】
Deterministic transition of enterotypes shapes the infant gut microbiome at an early age
2021-08-24, doi: 10.1186/s13059-021-02463-3
腸道菌群或決定小鼠的食物偏好
Gut Microbes——[10.245]
① 將瘦小鼠和飲食誘導的肥胖小鼠的糞便菌群移植到受體小鼠內；② 供體小鼠進行食物偏好測試，肥胖的比瘦的攝入HFHS（高脂高糖，美味食物）減少58%；③ 肥胖小鼠來源的腸道菌群導致受體小鼠攝入HFHS減少40%，即肥胖期間進食引起的快感降低可通過腸道菌群移植進行轉移；④ 這種效應與紋狀體多巴胺能標誌物的表達有關，且HFHS攝入量和Parabacteroides具有高度的正相關性；⑤ 使用廣譜抗生素消耗腸道菌群，會改變瘦小鼠對HFHS的攝入量。
【主編評語】
肥胖期間，下丘腦對食物攝入的調節發生改變，對食物攝入產生快感反應的多巴胺能中腦皮質系統也受到影響。而腸道菌群也是影響肥胖的關鍵因素，兩者之間是否有關係有待進一步研究。Gut Microbes近期發表的文章，發現食物偏好測試中，肥胖小鼠對美味食物的攝入量減少，快感降低，而這種進食引起的快感降低可通過腸道菌群移植進行轉移。（@愛的抉擇）
【原文信息】
Gut microbes participate in food preference alterations during obesity
2021-08-23, doi: 10.1080/19490976.2021.1959242
深圳大學Nature子刊：間歇性禁食+ERK抑製劑，或能增強癌症化療
Nature Communications——[14.919]
① 敲低SIRT7顯著削弱間歇性禁食IF的抗腫瘤功效；② AMPK導致SIRT7磷酸化，進而誘導GSK3β的磷酸化，並通過解耦聯E3連接酶UBR5穩定SIRT7；③ SIRT7過度磷酸化破壞SKP2-SCF E3連接酶，阻止SKP2介導的AKT多泛素化和隨後的激活，實現抗腫瘤活性；④ EGF/ERK2信號抑制GSK3β-SIRT7軸，ERK2使GSK3β失活，加速SIRT7的降解；⑤ 葡萄糖剝奪或化療通過ERK2劫持GSK3β-SIRT7軸，從而激活AKT並確保生存；⑥ MEK抑製劑曲美替尼可提高阿黴素和IF聯合治療的功效。
【主編評語】
間歇性禁食（IF）等飲食干預措施已成為輔助癌症治療的一種潛在策略。深圳大學的劉寶華在Nature Communications發表文章，發現SIRT7是GSK3β的底物。SIRT7通過增強禁食在GSK3β活性和AMPK信號的作用，從而增強IF的抗腫瘤作用。SIRT7可微調能量應激和致癌信號之間的平衡，從而為多種癌症和年齡相關疾病提供潛在的治療策略。（@愛的抉擇）
【原文信息】
Combined intermittent fasting and ERK inhibition enhance the anti-tumor effects of chemotherapy via the GSK3β-SIRT7 axis
2021-08-25, doi: 10.1038/s41467-021-25274-3
廣東藥學院：膽汁酸如何通過FXR影響腸道 （綜述）
Gut Microbes——[10.245]
① 法尼醇X受體（FXR）是膽汁酸（BA）的核受體，在腸道、肝臟及腎臟中廣泛表達；② FXR對多種代謝途徑（如葡萄糖、脂質和甾醇代謝）具有重要調節作用，可改善肥胖、肝損傷、膽汁淤積和慢性炎症疾病；③ BA通過腸肝循環將腸道與肝臟連接起來；④ 不同的BA具有不同的結構，作用與不同的靶向區域，激活不同的受體，進而影響下游信號通路，引發不同生理功能；⑤ 目前，BA對腸道微生物代謝和腸黏膜炎症的調節作用仍需進一步研究。
【主編評語】
FXR是廣泛存在於腸道、肝臟和腎臟的膽汁酸 (BAs) 受體，對糖、脂以及固醇調節具有重要的調控作用。目前，BAs代謝物已經用於臨床肝臟疾病。腸道也是BAs的重要靶向場所。廣東藥學院的蘇政權和郭姣與團隊在Gut Microbes發表綜述文章，介紹了不同BAs基於FXR對腸道的影響，為腸道相關疾病干預提供可能靶點。（@Bingbing）
【原文信息】
Effect of different bile acids on the intestine through enterohepatic circulation based on FXR
2021-07-27, doi: 10.1080/19490976.2021.1949095
腸道儲存脂肪能力受損，促高血脂
JCI insight——[8.315]
① 納入胰島素敏感（IS）和胰島素抵抗（IR）個體各8名，進食同位素標記的午餐和晚餐；② 晚餐開始後，IS者血清中的午餐脂肪突然出現（“第二餐效應”），隨後晚餐脂肪緩現，導致晚餐蓄積的甘油三酯（TAG）減少；③ IR個體的午餐和晚餐後TAG出現都更快，腸細胞脂肪存儲減少與更多的夜間活動和次晨高血脂相關；④ 生化和動力學分析表明，“第二餐效應”繞開了脂肪分解和重新合成步驟，而迅速分泌之前腸細胞中存儲的TAG；⑤ 上述數據也與血清瘦素變化模式在調節膳食脂肪中的作用一致。
【主編評語】
腸細胞會在餐後存儲一定的脂肪，但是其對於胰島素抗性個體脂質吸收的影響尚不可知。本文以胰島素敏感個體和抵抗個體為對象研究發現，胰島素抵抗個體的腸細胞儲存脂肪的能力受損，在晚餐後血液中的脂質出現得更快。腸道脂肪的存儲和釋放與高脂血症有關。（@Bingbing）
【原文信息】
Human intestinal lipid storage through sequential meals reveals faster dinner appearance is associated with hyperlipidemia
2021-08-09, doi: 10.1172/jci.insight.148378
SHIME或可作為研究複雜菌群的有效工具
mSystems——[6.496]
① 使用SHIME（胃腸道模擬器）系統對兩名健康志願者的糞便進行體外發酵實驗，使用V4 可變區擴增子測序樣本；② 通過β多樣性驗證樣本穩定性，發現體外發酵微生物群落在12天時較為穩定，且三個隔室各自聚類在一起，不因發酵系統呈現趨同；③ 通過檢測ASV縱向相對丰度曲線，發現其在存活者、消亡者和復蘇者三組內均勻分布；④ 體外發酵可富集體內低於檢測限的Akk菌、脆弱擬桿菌等，可能是碳源及pH的影響；⑤ SHIME或可作為研究人體菌群的有效工具。
【主編評語】
文章利用SHIME（ Simulator of the Human Intestinal Microbial Ecosystem ）系統探究了人體糞便微生物的短期（~22-31天）的生態適應性和繼承性。研究結果顯示，人類糞菌在一定時間內在SHIME系統中呈現良好的生態適應性和繼承性，並且該系統使特定菌群的檢測成為可能。（@Bingbing）
【原文信息】
Ecological Adaptation and Succession of Human Fecal Microbial Communities in an Automated Fermentation System
2021-07-27, doi: 10.1128/mSystems.00232-21
喝酒越頻繁，消化道癌風險越大
JAMA Network Open——[8.483]
① 納入11737467名受試，其中319202人（2.7%）發展成消化道（GI）癌；② 相比於非飲酒者，輕/中/重度飲酒者的GI癌風險均升高；③ GI癌的風險與飲酒頻率呈劑量依賴性線性增加；④ 每次飲酒量在5-7個單位內，GI癌的風險隨着飲酒量增加而增加，而每次攝入量繼續增加，HR並不增高；⑤ 每周飲酒量相近的情況下，GI癌的風險隨着飲酒頻率增加而增加，但隨着每次飲酒量增加而降低；⑥ 食管癌、胃癌、結直腸癌、肝癌、膽管癌和胰腺癌的風險模式與總GI癌相似。
【主編評語】
酒精的總消耗量是導致消化道（GI）癌的風險因素，但飲酒的模式與胃腸道癌的相關性缺乏相關性研究。JAMA Network Open近期發表的文章，通過大規模的韓國人群研究發現，相比於每次飲酒的量，飲酒頻率對於GI癌風險或是更為重要的影響因素。（@愛的抉擇）
【原文信息】
Association of the Frequency and Quantity of Alcohol Consumption With Gastrointestinal Cancer
2021-08-18, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.20382
感謝本期日報的創作者：mildbreeze，愛的抉擇，baba拉小魔仙，zhihan，Johnson
點擊閱讀過去10天的日報：
08-26 | 原位看到它們：王煒等獲"腸道菌群在體成像"新突破
08-25 | 陳從英+黃路生等Microbiome突破：脂肪堆積，何菌來促？
08-23 | Science/GUT連發重磅：食管癌的"起源"&促胃癌的菌群
08-20 | 江蘇大學團隊首次揭示：NMN或能調菌群促健康
08-19 | 今日Nature"肥胖元兇"二連發：果糖&孤獨
08-18 | 今日Cell：ILC3失衡→菌群傷/免疫削/腸癌長/耐葯生
