今天我將介紹中國的臨床醫生和科學家在過去20年中面對“肺炎”這種重大人類疾病所做的工作、獲得的進步，以及還存在的挑戰。
肺炎是全球主要死因和傳染病首位死因，全球範圍內每年發生肺炎的人數約為4億人，死亡人數約為260萬人；在我國，肺炎也是造成嚴重疾病負擔和威脅人民健康的疾病。
肺炎也是一種古老疾病，不同歷史時期對其有不同的理解。例如100年前，肺炎被理解為“流感嗜血桿菌”，近幾年又被理解為“新冠”，肺炎在臨床醫生面前呈現出不同的面目。
過去，大家認為聲門以下的下呼吸道、肺部是無菌狀態的，然而通過最新的分子生物學研究發現，健康的個體在肺部也存在微生物。機體和微生物處在動態平衡過程中，關係非常緊密——微生物的遷移、宿主微環境和炎症反應、微生物菌群間相互作用。當這種平衡被打破時，微生物會導致炎症，炎症會被臨床醫生診斷為肺炎。因此我們對肺炎並非完全了解，還有很多未解之謎值得科學家和臨床醫生共同努力解讀。
我們逐漸認識到肺炎不是一種疾病，它具有高度異質性，具有不完全一致的流行病學、病原學、病理過程、預後和病程特點，不同宿主感染同樣的病原體後，有些可能是無癥狀攜帶，有些可能是輕症感染，還有些可能導致重症肺炎，甚至致死性肺炎。
目前肺炎診斷和定義存在不足與差距，目前指南中將肺炎定義為“感染性肺實質（含肺泡壁，即廣義上的肺間質）炎症”，而肺炎理想的定義應具備：能夠描述其解剖學異常，解釋病理生理過程，揭示其病原譜，並進行臨床定義；理想的診斷也應包括：臨床診斷、病原診斷、宿主免疫基礎和炎症反應階段的全程描述。
我們對於任何疾病的認識都是從流行病學、疾病發病規律、診斷、治療方法以及干預方法入手的，需要從個體診療擴大到全社會，從群體的角度思考如何預防、診斷和控制肺炎。因此首先看看肺炎疾病負擔與流行狀況。
1、肺炎的發病率如何？
2020年，我們首次通過中國城市人口的醫保數據庫了解了肺炎發生率，對2億人的醫保數據進行分析，結果揭示我國社區獲得性肺炎（CAP）發病率為7.13/1000人年。發病規律與國際報道的相似，發病率隨年齡呈現“U”型曲線分布，兒童（尤其是5歲以下）和65歲以上老年人肺炎的發生率最高。
這種發生率中國與國外相似，與鄰國韓國、日本，以及歐洲和美國的發病人數相當，約為6-10/1000人年，我們可以用這個比例計算中國每年發生肺炎的例數。之前在執筆2016年版中國CAP指南時曾非常苦惱，因為沒有中國發病率的數字，而現在這項研究填補了空白。
2、肺炎的死亡率如何？
通過中國疾控中心的死亡統計數字得出的真實數據，顯示我國肺炎死亡率達12.7/10萬人，由於死亡證明統計需要滿足第一診斷“肺炎”，而很多患者肺炎常作為慢性合併症（如腫瘤、冠心病）等急性加重因素，沒有納入最終診斷，所以預計真實發生的死亡人數比這個數字更高。
3、社區獲得性肺炎的病原學？
2006年，劉又寧、陳民鈞、趙鐵梅等學者等在《中華結核和呼吸雜誌》發表了我國建國以來首個社區獲得性肺炎的病原學調查。當時納入了610例的社區獲得性肺炎患者病原學調查，發現肺炎支原體佔比20.7%，肺炎鏈球菌佔比10.3%，流感嗜血桿菌佔比9.2%，還有衣原體佔比6.6%。由於當時調查方法受限，並未完全展示呼吸道病毒感染情況，更側重於細菌和非典型病原體的調查結果。
最近也有兩項肺炎病原學流行病學調查發布，2014-2019全國成人CAP中，支原體、肺克、流感嗜血桿菌、流感、鼻病毒、肺鏈最常見；在重症CAP病原學研究中發現，流感病毒占第一位，肺鏈、腸桿菌科細菌和軍團菌較為常見。
4、非典型病原體變化特點？
去年兒童肺炎支原體感染備受關注。肺炎支原體在非典型病原體中占第一位，我國的肺炎支原體與國外肺炎支原體的不同之處在哪裡？在於它對大環內酯類的高度耐葯，我國肺炎支原體對大環內酯類藥物耐葯率20年內快速上升，在2008年，我們進行的肺炎支原體耐葯調查中，可以看到當時的耐葯率就已經達到70%，2012年，這個數字高達97%。
目前大家越來越認識到，對於兒童，哪怕小於8歲，如果真的是肺炎支原體感染，應該儘早使用四環素類藥物（如多西環素、米諾環素等），甚至超適應症使用喹諾酮類藥物，目前很多兒科醫生已經達成共識，但需要積累更完善的安全性數據。
過去幾年，隨着mNGS的應用，呼吸科醫生在不同地區經常診斷出另一種以前大家所忽視的病原體感染，即鸚鵡熱衣原體。有時鸚鵡熱衣原體感染可能引起嚴重的社區獲得性肺炎，目前鸚鵡熱衣原體肺炎的報道增加，而且出現了人傳人現象，早期準確診斷是關鍵。
5、人口老齡化和免疫抑制人群增多帶來的病原譜變化
過去20年，預期壽命在逐漸增加、老年人口越來越多，原本65歲以上就是肺炎的高發人群，現在人口老齡化的趨勢正在逐漸明顯。另外，腫瘤的靶向治療和免疫治療取得了突飛猛進的進展，20年前面對一位晚期腫瘤患者時，我們可能束手無策，而現在能夠通過治療來延長生存期、提高生活質量，但與此同時，也帶來了大量免疫缺陷的患者。根據中國一項單中心的調查，發現在整個治療周期中，一半的肺癌患者至少發生過一次肺炎，這個比例是非常高的，希望其他科室如消化科醫生、腫瘤科醫生和外科醫生等能夠重視腫瘤合併肺炎的治療。
6、“呼吸道病毒”在肺炎中的地位日益突出
近些年同道發現呼吸道病毒的感染在肺炎中的地位越來越重要，從國際上看，隨着疫苗和抗菌藥物的使用，美國地區肺炎鏈球菌的檢出率在逐年下降，美國EPIC研究住院患者中，病毒檢出率超越細菌，北美和歐洲病毒性肺炎分別佔23%和27%，可見同道們從只關注細菌，向關注各種病毒性肺炎轉變。
國內33家醫學中心在2019年首次全面揭示我國成人病毒性肺炎病毒譜，明確我國成人肺炎中病毒感染佔39.2%，常見呼吸道病毒譜包括流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、人冠狀病毒、副流感病毒等。
社區獲得性肺炎中，呼吸道病毒佔比超過1/3，這是以前我們沒有想象到的情況，但仔細想想，這並不奇怪，在過去的幾年裡，呼吸科醫生通過治療新冠病毒導致的肺炎時，逐漸意識到病毒性肺炎不少見，至少與細菌性肺炎、非典型病原體肺炎同樣重要。
7、我國病毒性肺炎認識歷程回顧
從2003年SARS爆發時初識病毒性肺炎，後來逐漸認識到流感病毒、鼻病毒、腺病毒可以引起肺炎，2009年甲型H1N1流感病毒席捲全球，腺病毒55型也確定為重症肺炎新病因。在SARS-COV-2全球爆發流行後，大家對病毒性肺炎的認識越來越透徹。
8、傳統微生物檢測方法及其局限性
肺炎的病原學診斷無疑非常重要，然而之前非常困難的是，在收入院的肺炎患者中，能夠明確病原學的不到10%，大部分採取經驗性治療。傳統微生物檢測方法效率低，對病毒檢測難度大，難以滿足臨床需求。例如塗片鏡檢（下圖），其主要用於細菌、真菌檢測，操作簡便快速，靈敏度較低，難以鑒定到種，而且染色塗片的質量直接影響病原檢出率。
再例如分離培養（下圖）是細菌、真菌病原診斷的金標準，可進行藥物敏感性檢測，但時效性差，而且受抗菌藥物影響，對培養困難的病原診斷能力也較差。
9、抗原和核酸檢測技術
在過去20年，我們受益於臨床微生物檢測方法的進步，特別是針對肺炎鏈球菌、嗜肺軍團菌和隱球菌的抗原檢測，特異性好，陽性可以作為診斷標準。呼吸道病原體如流感、新冠也可以採用抗原檢測，反應時間短，速度快，可用於床旁檢測和門診篩查，無需複雜儀器，可以居家檢測，但在病原載量低時靈敏度低，陰性結果無法排除感染。
20年前，中國沒有一家醫院能夠常規開展分子生物學方法診斷呼吸道病毒和支原體肺炎，但現在隨着近幾年的疫情，大部分醫療機構至少具備了部分呼吸道病原體的分子診斷能力，尤其是流感病毒和新冠病毒。一旦診斷平台建立，就可以推廣到其他呼吸道病原體的診斷。
10、分枝桿菌及真菌檢測方法更加多樣
針對麴黴和結核的診斷可及性和準確性也越來越高。20年前，我做住院醫生進行大內科討論疑難病例時，即使懷疑患者為結核也無法得到診斷。最後患者既不能診斷結核，也不能排除結核，只好進行試驗性抗結核治療。現在隨着結核分枝桿菌的液體培養和分子診斷方法的增多，原來僅不到10%的患者得以確診，現在50%以上能獲得結核分枝桿菌的病原學，此前如果我們無法提供充分證據，很難說服患者和患者家屬接受試驗性的治療。
除了結核分枝桿菌之外，還有非結核分枝桿菌。現在隨着結構性肺病患者和免疫缺陷患者的增多，非結核分枝桿菌感染逐漸被呼吸科醫生所認識。
11、PCR 技術在未來可能會床旁化
PCR 技術也越來越快捷，肺炎病原診斷邁入了分子診斷時代，其特異性、靈敏度高。引物和探針同時匹配才可以反應；熒光信號強度高，靈敏度高，時效性高，當天即可獲得檢測結果；可實現自動化、標準化，但需預設檢測靶標，對新發病原和少見病原檢測能力有限。分子診斷技術使肺炎的病原診斷從原本的實驗室中的遙不可及，現在已經成為大多數臨床機構可以依靠的技術。
未來適用於床邊使用的POCT分子診斷技術將實時、自動化、模塊化。大家可能會疑問，使用了快速分子診斷，能否給病人帶來切實的獲益？我們進行過RCT研究，將快速分子診斷納入臨床應用後，至少患者靜脈使用抗菌藥物的時間會大大縮短。在重症社區獲得性肺炎中，能否安全、儘早停用抗菌藥物仍然是尚未完全解決的難題。
12、宏基因組二代測序（mNGS）技術亟待優化適應症並規範解讀
宏基因組二代測序（mNGS）技術對目前的常規微生物檢查和PCR是很好的補充，但是這種方法還需要注意它的適應症。它不能代替臨床醫生對患者的病情判斷，要關注臨床表現、實驗室檢查、影像學特點以及接觸史。有些情況非常簡單，例如在流感流行季節，一位老年患者就診時發現肺炎，仔細詢問後發現其家庭成員已有兩位診斷為流感，這時用得到mNGS嗎？做流感抗原和流感病毒PCR就足以解決問題。
mNGS不能讓臨床醫生變得不思考，應該是由於mNGS印證了臨床判斷，使臨床醫生更“smart”。
13、影像與AI技術聯動大有可為
影像實現了從胸部X片到CT，再到AI智能化的診斷技術跨越，近幾年發展非常快。肺炎診斷依靠胸部影像學帶來一些線索，幫助我們判斷可能的病原體、啟動精準的經驗性抗感染治療以及幫助我們選擇最合適的微生物學診斷方法。AI的發展也非常迅速，未來幾年臨床醫生一定能夠切實地受益於AI在臨床中的應用價值。
14、呼吸介入在呼吸道感染領域從診斷走向治療
另外，呼吸介入技術在過去幾年也得到了快速發展，從最初利用支氣管鏡進行病原診斷到支氣管鏡下的介入治療，未來也會幫助臨床醫生做出診斷、鑒別診斷和干預。具體來說，經氣道介入技術的進步使採樣更為精準和多樣化、經胸壁影像引導介入技術使結核性胸膜炎/肺化膿性感染診療得到優化。
15、建立客觀的病情嚴重程度評價標準十分重要
對於重症社區獲得性肺炎，是否有評分可以幫助我們預測患者會發生耐葯細菌感染？過去，在缺乏客觀評價標準時，大量低危患者收入院治療，2013-2014全國13家醫療機構的住院CAP患者中80%為低危患者，21.7%的患者在住院當天已經達到臨床穩定（符合下列所有五項指標：體溫<37.8℃、心率<100次/分、呼吸頻率<24次/分、收縮壓>90mmHg、氧飽和度>90%或動脈氧分壓吸空氣條件下>60mmHg），我國2016版CAP指南明確了客觀的住院（CURB-65）和重症肺炎評價標準。低死亡風險患者住院治療意味着佔用有限的病床資源，造成大量不必要的醫療花費。
CURB-65存在一個問題，其最早是針對“細菌性肺炎”的病情評估判斷，過去20年，我們通過對病毒性肺炎的理解，發現CURB-65低估了病毒性肺炎的嚴重程度，需要在疾病預測中建立“病毒性肺炎”病情嚴重程度預測方法，其中，氧合非常重要，氧合指數聯合淋巴細胞預測流感病毒肺炎預後顯著優於CURB-65。另外，A-DROP評分可能更於適合新冠病毒肺炎，病毒性肺炎預後建議參考MuLBSTA 評分。
16、細菌性肺炎、真菌性肺炎的治療藥物湧現
這20年間出現了這些抗細菌新藥物：碳青黴烯類、新型酶抑製劑複合物、第三代四環素、第四代四環素、多黏菌素類、噁唑烷酮類，以及新增氨基糖苷類霧化吸入製劑等。未來臨床醫生可能會更加熟悉，能夠針對不同患者選擇不同抗菌藥物治療。
隨着免疫缺陷人群的增加和真菌診斷技術的提高，許多研究機構和臨床醫生都注意到侵襲性肺部“真菌”感染的診斷例數大幅增加。幸運的是，在過去10年里，新的抗真菌藥物不斷出現，例如泊沙康唑、艾沙康唑、兩性黴素B脂質體等，還有更多新的抗真菌藥物如棘白菌素類正在探索中，預計在未來，困難會不斷出現，但是新的解決方案仍在路上。因此大家在面對耐葯細菌引起的肺炎、真菌引起的肺炎時，仍需保持充分樂觀。
17、呼吸道抗病毒藥物發展亟待重視
我們已經梳理過去20年中國醫生對病毒性肺炎的認識，分為三個階段，第一，認識到呼吸道病毒可以引起肺炎；第二，了解常見呼吸道病毒的流行病學；第三，進行干預。之前有人問“診斷了病毒性肺炎又怎麼樣呢？有沒有治療藥物？”過去4年，我們至少針對新型冠狀病毒研發出了新的抗病毒藥物，很多藥物都是中國創新企業自主研發的，抗病毒治療和抗菌藥物治療有所不同，抗病毒藥物更強調“早期治療”，最佳治療時間窗非常窄。
流感病毒感染的最佳治療時間窗為48小時，新型冠狀病毒感染的最佳治療時間窗為5天。超出5天再啟動新冠病毒抗病毒治療的話，雖然療效會打折扣，但是並非完全不能再使用抗病毒藥物，例如患者存在嚴重免疫缺陷，病毒持續複製，這需要繼續抗病毒治療。
總而言之，目前我們對抗病毒藥物的認識包括以下幾點，首先，高危患者早期（48小時內）應用NAI、巴洛沙韋降低重症率已廣泛認知，其次重症流感患者抗病毒治療證據仍缺乏RCT研究，主要證據來源於Meta分析和真實世界研究，並且，不推薦雙NAI聯合治療重症流感。也仍然面對一些尚未解決的疑問，如免疫抑制人群、特別是病毒長期不轉陰患者哪種藥物更好？抗病毒治療療程？重症流感or免疫抑制人群重症流感患者是否需要聯合？是否需要藥物濃度指導下的抗病毒治療？以上問題需要更充足證據來回答。
18、宿主幹預治療可能成為未來研發熱點
早在SARS時，大家就使用糖皮質激素治療SARS引起的ARDS，當時存在的問題是激素的使用量太大，因此激素的使用一直被國際社會所詬病。我們進行了一系列研究，發現大劑量激素是不合適的，由於患者繼發感染和各種不良反應風險較高，使用大劑量激素後，患者短時間內氧合似乎得以改善，癥狀似乎在短時間內能好轉，但最後患者仍然死亡。
那麼，小劑量激素有作用嗎？通過對H1N1、H7N9以及新冠感染的研究發現，小劑量激素對重症病毒性肺炎可能帶來病死率下降的獲益。
19、需要重視肺炎的綜合管理
其實肺炎不僅需要抗感染治療，還需要綜合管理，剛才也提到了宿主幹預、改善宿主狀態的問題；痰液引流也非常重要，對於肺炎而言，如果不注重引流、只注重抗菌藥物將“事倍功半”；另外還需要減少誤吸，合理管理患者的營養狀況和身體狀況。有些老人在發生肺炎後總躺在床上不動，但在長期卧床的狀態下容易出現很多併發症，導致肺炎的治療效果不佳。
20、肺炎的預防措施對高危人群仍有幫助
流感疫苗大家已經比較熟悉，而目前新冠病毒在不斷發生變異，要不要進行疫苗接種？目前，美國還是建議高危人群每年接種一劑新冠疫苗。非疫苗的預防措施也非常重要，包括在人群聚集的場所佩戴口罩、保持健康的生活方式等。
“藥物預防”在某些病原體感染時具有循證醫學證據，例如對於高危人群暴露後的流感病毒預防，在真菌預防方面，對特殊人群採取主動預防能降低侵襲性肺真菌感染的發生風險。
因此面對高危人群時，主動干預仍然有幫助。
展望和小結：肺炎科學管理，任重道遠
經過20年呼吸科、急診科、ICU、綜合內科和兒科醫生等同行的共同努力，我國肺炎死亡率顯著下降，但疾病負擔仍然非常重，肺炎仍然是我們面臨的巨大挑戰和威脅，因此需要各位同道不斷努力。
我認為未來的挑戰主要集中在幾個方面。首先，我們之前理解的肺炎是急性感染，需要進行早期診斷、治療和干預，忽略了對宿主的評價、對宿主免疫評價以及對宿主的干預。而且，我們越來越意識到，急性肺炎出院後的長期康復、從急性到慢性的發展過程需要我們主動研究和干預。
“長新冠”是一個契機，讓我們認識到新冠病毒肺炎可能存在長期併發症，那流感病毒肺炎、肺炎球菌肺炎以及其他支原體肺炎患者呢？我聽到很多兒科醫生說，患兒患重症支原體肺炎後，如果出現細支氣管炎的表現，孩子未來可能會發展成支氣管擴張或者閉塞性細支氣管炎，這會對健康造成巨大威脅。因此，我們關注肺炎難題，不能僅關注急性感染，還需關注長期預後。
專家介紹
曹彬
主任醫師/教授，博士生導師；中日友好醫院副院長，呼吸與危重症醫學科主任，國家呼吸醫學中心副主任，中國醫學科學院呼吸病學研究院副院長。教育部長江學者特聘教授、國家傑出青年科學基金獲得者、國家科技創新領軍人才、首屆新基石研究員。現任中華醫學會呼吸病學分會候任主任委員、中國醫學科學院學術諮詢委員會學部委員、中國抗癌協會第一屆腫瘤呼吸病學專業委員會主任委員、國際流感和呼吸道病毒感染學會(ISIRV)抗病毒小組(AVG)委員、Clinical Respiratory Journal副主編。
本文由《呼吸界》編輯 Jerry 整理，感謝曹彬教授的審閱修改！
* 文章僅供醫療衛生相關從業者閱讀參考
本文完
責編：Jerry
