詢問任何一位神經科醫生，都會得到這樣的答覆，即帕金森疾病是一種腦部疾病，帕金森疾病的明顯癥狀包括無法控制的顫抖、動作遲緩且腳貼地的感覺，這些都源於大腦中幫助控制運動的區域中的神經元發生了缺失；但很多研究人員認為，這種神經變性疾病的發生或許是從遠離大腦的地方開始的（腸道中），而且要比最初的神經性癥狀出現早好幾年。
近日，一篇發表在國際雜誌Neuron上題為“Interaction of an α-synuclein epitope with HLA-DRB1∗15:01 triggers enteric features in mice reminiscent of prodromal Parkinson's disease”的研究報告中，來自西奈山Icahn醫學院等機構的科學家們通過研究發現了更多的證據表明，誘發帕金森患者最初胃腸道改變的因素或許是定向錯誤的免疫攻擊。如果這是帕金森疾病在很多人身上的開端的話，那麼我們或許有可能在這種疾病進入大腦之前就識別出哪些人患上了該病，並希望能及時阻斷其進展。
帕金森疾病的腸道第一理論（gut-first theory）最初是科學家們在20年前提出來的，當研究者Sulzer在其研究中指出了自身免疫反應在帕金森疾病中所扮演的關鍵角色後，他就開始對腸道第一理論產生了濃厚的興趣。在帕金森疾病中，名為α-突觸核蛋白（alpha-synuclein）的蛋白質會發生錯誤摺疊，並在神經元中積累，緩慢損害細胞；研究人員通過聯合研究後發現，一小部分錯誤摺疊的α-突觸核蛋白似乎也會出現在神經元外部，從而使得神經元更容易收到免疫系統的共計，相比α-突觸核蛋白的內部沉積物而言，免疫攻擊或許會對神經元造成嚴重的損傷。
科學家再次提出證據表明 帕金森疾病或起源於機體腸道。
圖片來源：Neuron (2023). DOI:10.1016/j.neuron.2023.07.015
研究者Sulzer說道，帕金森疾病患者的血液中通常含有能發起對神經元攻擊的免疫細胞，但目前我們還不清楚其是何時在哪裡被激活的。腸道的一個有趣的可能性在於，其含有相同的神經元，因為帕金森疾病患者在大腦開始出現癥狀以及疾病被診斷之前，其會經歷便秘好幾年；為了研究這一假設，研究人員進行了聯合研究，他們想弄清楚α-突觸核蛋白的免疫反應是否會引發這種疾病，以及在哪裡引發這種疾病。研究人員首先創造了能在細胞表面展示錯誤摺疊的α-突觸核蛋白碎片的小鼠（天然小鼠不具備這些能力），隨後他們給予小鼠注射α-突觸核蛋白並監測其大腦和腸道中會發生什麼。
研究人員並未在大腦中發現任何類似帕金森疾病的跡象，但他們確實發現，對腸道中神經元的免疫攻擊會產生便秘和其它胃腸道效應，這些效應類似於在確診帕金森疾病前數年機體中所出現的疾病癥狀。研究者表示，自身免疫性反應似乎會導致帕金森疾病的早期階段，這或許就有力地證明了帕金森疾病在一定程度上或許就是一種自身免疫性疾病；這些發現還提出了一種可能性，即早期發現病阻斷腸道中的免疫反應或許能防止後期對大腦中神經元的攻擊，從而阻斷帕金森疾病的發生；不過目前研究人員尚不清楚免疫系統在帕金森疾病患者的大腦中所扮演的關鍵角色，如果研究人員能找出為何小鼠的大腦沒有出現任何帕金森疾病的癥狀，那麼這個問題或許就會變得明晰起來。
研究人員假設，小鼠模型機體中的免疫細胞並不會抵達大腦，這或許是因為這些動物還很年輕且其年齡還不足以削弱機體的血腦屏障從而讓免疫細胞擠過血腦屏障，而打開屏障或加速衰老或許會導致小鼠出現胃腸道和大腦的癥狀。Sulzer說道，我們的最終目標就是在小鼠中建立帕金森疾病模型，並重現人類疾病的發病過程，然而現在還並不存在這種模型，而這一點對於回答我們無法在人體內探索的疾病問題並最終開發出更好的療法至關重要。
綜上，本文結果表明，α-突觸核蛋白32-46和HLA-DRB1∗15:0之間的相互作用對於人源化小鼠模型機體中的腸道炎症以及CD4+ T細胞所介導的腸道神經元的缺失至關重要，這或許揭示了前驅腸道帕金森疾病發生的基礎性機制。
文章來源“生物谷”
責編|文競擇
校對|文競擇
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