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探析幾類特殊的重度AD患者的治療。
特應性皮炎（AD）是一種常見的慢性、複發性、炎症性皮膚病。患者往往有劇烈瘙癢，嚴重影響生活質量。根據患者的病情嚴重程度，選擇不同藥物的階梯治療模式已被大家所認可。輕度患者大多有較好的療效，而部分中重度患者的治療效果不理想。近年來出現的生物製劑和小分子藥物給AD患者治療提供了更好、更多的選擇。然而，部分特殊的重度AD患者的治療仍有較大的挑戰性，如在嬰幼兒、老年、妊娠等特殊年齡或者生理狀態，以及腫瘤和感染等病理情況下，重度AD的治療方法的選擇需要醫患雙方溝通並慎重選擇。
1 嬰幼兒
嬰幼兒AD患病率高，大部分病情較輕。多用保濕霜和外用糖皮質激素（TCS）可以取得很好的治療效果。由於患兒家屬懼怕激素副作用等原因，患兒未得到積極有效的治療，可能使得病情加重，出現中度甚至重度AD。目前國內的TCS製劑大部分說明書都沒有明確嬰幼兒是否適合使用。在國內，外用鈣調磷酸酶抑製劑（TCI）和克立硼羅軟膏的說明書均明確可以用於2歲及以上兒童AD的治療[1-3]。在有些國家，吡美莫司乳膏或克立硼羅軟膏被批准用於3月齡及以上嬰幼兒輕中度AD的治療[4,5]。有專家認為，早期正確使用非激素抗炎葯可以減少患兒重度AD的發生。對於傳統治療無效的中重度AD，度普利尤單抗是一個比較好的選擇。
2 老年人
在國外一項納入約2萬AD患者的調查中，發現年齡大於65歲的比例為近10%[6]。老年人由於可能存在多種慢性疾病、潛在的感染或腫瘤的風險較高以及可能已應用多種藥物等原因，傳統的治療重度AD的藥物（如系統用糖皮質激素、環孢素、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等）應用有一定的限制。近年來的新葯JAK抑製劑對重度AD療效較好，由於上市時間不長，長期的安全性還有待於證實，醫患對於其黑框警告都有一定的顧慮。紫外線光療療效較好且副作用較小，但因為需要經常前往醫院治療。對於老年人，尤其是行動不便的老年人來說，這不是一個優先選擇的治療方法。在真實世界研究中，生物製劑度普利尤單抗用於重度老年AD的治療較為安全，長達52周的研究也證實其療效（圖1）與安全性，老年AD患者使用度普利尤單抗的療效（以EASI評分為標準）與年輕人相似[7]。
圖1：治療52周期間，EASI、DLQI、S-NRS、P-NRS評分變化情況
***：p < 0.0001；ns：無統計學意義
3 孕婦
AD是妊娠期最常見皮膚病之一，大約佔全部皮膚疾病的50%，常在孕期3-9月時加重[8]。妊娠期更容易罹患AD的主要原因為Th2漂移、心理和生理的壓力增大以及不願意用藥治療等。妊娠期AD可明顯影響母親的生活質量、使其產生焦慮等情緒改變。母親患有AD，後代出現新生兒敗血症、金葡菌感染、皰疹性濕疹、AD的風險升高。妊娠期AD經充分的保濕治療無效，可予以加用TCS或者TCI，病情嚴重也可以採用紫外線光療。上述傳統治療無效，則考慮系統治療，如環孢素、系統用糖皮質激素。如果妊娠前已用硫唑嘌呤，可以繼續使用但劑量減半（圖2）[8]。近年來，多個病例報道妊娠期重度AD應用度普利尤單抗治療，療效良好，未發現對胎兒的副作用。世界衛生組織的個例安全性報告數據庫（VigiBase），收錄了全球範圍內的37848例度普利尤單抗相關的藥物不良反應報告，僅有36例發生於妊娠期、產褥期和圍產期，研究發現藥物不良反應與度普利尤單抗沒有相關性，研究結論認為妊娠期應用度普利尤單抗似乎是較為安全的[9]。
圖2：妊娠期AD的治療決策路徑
4 合併腫瘤患者
傳統的重度AD治療藥物（如環孢素、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等）均為免疫抑製劑，對多種免疫細胞有抑制作用，理論上有一定的誘發腫瘤發病或加重腫瘤病情的風險。度普利尤單抗治療AD的主要機製為抑制IL-4和IL-13的信號轉導，從而抑制在AD發病中發揮重要作用的2型炎症反應，與抗腫瘤免疫通路無關，因此對於機體的腫瘤免疫反應可能沒有影響。有文獻報道度普利尤單抗用於合併腫瘤的重度AD患者的治療[10-12]。然而對於誤診為AD的皮膚淋巴瘤，有文獻報道度普利尤單抗的使用可能會加速皮膚淋巴瘤的進展，甚至出現死亡[13]。因此對於老年性AD，尤其是表現不典型者，應排除皮膚淋巴瘤，再考慮開始應用度普利尤單抗治療[13]。
5 合併感染患者
報道合併病毒性肝炎的重度AD患者治療的相關文獻很少，有文獻報道了低劑量的環孢素用於合併丙肝或者乙肝的AD患者的治療，也有數例合併乙肝的重度AD患者應用度普利尤單抗治療，上述治療均對AD有較好的療效且沒有影響病毒性肝炎病情[14-16]。對於合併HIV或者COVID-19的重度AD，用傳統免疫抑製劑治療的文獻很少，而有較多臨床病例報道用度普利尤單抗治療。有研究採用度普利尤單抗治療合併HIV的重度AD並隨訪27月，皮疹持續消退，生活質量提高，血清IgE水平下降至正常，HIV感染病情穩定[17]。在一項納入442例合併COVID-19的AD患者的研究中，用度普利尤單抗治療的患者的住院風險，比其他外用藥治療的患者更低，也比系統用糖皮質激素與環孢素治療的患者低（無統計學意義）（圖3）[18]。
圖3：與接受度普利尤單抗治療的AD患者相比，接受外用藥或單一傳統系統治療的AD患者因COVID-19的住院風險
6 其他
Cataldo Patruno等在一項52周的回顧性研究中比較了度普利尤單抗治療合併癌症、重度腎衰竭、病毒性肝炎、神經系統疾病、HIV感染和移植的AD患者與普通AD患者的療效和安全性，發現其接受度普利尤單抗治療的療效和安全性，與普通AD患者沒有明顯區別[19]。一篇綜述表明，伴有病毒性或非病毒性肝炎、腎衰、惡性腫瘤和HIV感染合併症以及老年AD患者的眾多系統治療中，度普利尤單抗均為一線治療[20]。
總之，重度AD尤其是合併特殊情況的AD的治療是比較困難的。從目前的研究看，無論是在兒童、老年、妊娠等特殊年齡或者生理狀態，還是腫瘤和感染等病理情況下，度普利尤單抗都是一種具有較高療效且較少副作用的治療方法，為我們在複雜情況下的AD治療提供了一個很好的治療手段。
專家簡介
劉蘇俊 教授
杭州市第三人民醫院副主任醫師、醫學博士
中國康復醫學會皮膚病康復專業委員會兒童皮膚病學組委員
浙江省醫學會皮膚病學分會兒童學組委員
浙江省醫學會變態反應分會皮膚病學組委員
浙江省醫學會科研管理學分會臨床學組委員
參考文獻：
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[4M編號：MAT-CN-2225600；審批時間：2022年10月]
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