高血壓是心血管疾病和死亡的主要原因，全世界有超過10億高血壓患者。高血壓的高流行率給全球衛生保健系統和經濟帶來了巨大負擔。
目前，臨床上治療高血壓患者最廣泛的方式還是服用抗高血壓藥物。然而，服用抗高血壓藥物的最佳時間：早上還是晚上？
以往的研究
神經激素變化導致血壓的晝夜變化，通常在覺醒後記錄峰值血壓，夜間血壓最低，這種現象通常被稱為下降。
沒有晝夜血壓變化通常與不良心血管結局有關。這種關聯導致一種建議，即夜間服用抗高血壓藥物以模仿血壓的生理下降可以改善心血管結局。
西班牙MAPEC研究是第一個測試這一假設的前瞻性研究。在MAPEC研究中，2156名高血壓患者被隨機分配就寢前服藥或早晨服藥。
隨訪5·6年後，觀察到就寢前服藥可減少心血管事件總數（心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中和出血性卒中），相對風險為0·39（95% CI 0·29–0·51）。
隨後，另一項西班牙前瞻性研究，Hygia Chronotherapy試驗，包括19 084名高血壓患者。
隨訪時間為6年，結果相似，在分配到就寢前服藥實驗者的心血管結局（心血管死亡、心肌梗死、冠狀動脈血運重建、心力衰竭或中風）的心血管結局（心血管死亡、心肌梗死、冠狀動脈血運重建、心力衰竭或中風）降低了45%。
《柳葉刀》最新的研究
在《柳葉刀》中，麥肯齊島及其同事報告早晨與傍晚治療（TIME）研究的結果。
這是一項實用的、前瞻性的、隨機的、開放的、開放的標籤、盲義終點的臨床試驗，包括21104名患有高血壓的成年人。
他們被隨機分配到早上（06：00-10：00）或晚上（20：00-00：00）給予所有抗高血壓藥物。
試驗者的平均年齡為65歲，性別方面，12136 受試者為男性（57·5%），8968人是婦女（42·5%）。
血統方面，試驗者中19101 為白人（90·5%），98人是黑人（0·5%），155人是亞裔（0·7%），113人為混血（0·5%），1637人的數據缺失（7·8%）。
試驗以心肌梗死、血管性死亡、非致死性卒中住院等癥狀作為判斷標準。研究發現，早上服用抗高血壓藥物實驗組和晚上服用抗高血壓藥物實驗組的結果沒有統計學差異。
研究存在的不足
儘管參與者數量眾多，設計穩健，務實，隨訪時間相對較長，但研究仍存在一些缺點。
首先，大多數納入的患者是白人，限制了結果對其他種族的可推廣性。
其次，在隨機分配到夜間治療組的患者中，在任何時候不遵守預定時間的情況明顯高於分配到早晨治療組的人（4091 [39·0%] vs 2384 [22·5%]; p<0·0001）。這種對分配給葯時間的差異依從性可能會減弱夜間組觀察到的益處。
第三，晚組退出問卷隨訪的比率要高得多（晚間組為929 [8·8%]，其中10 503例，而早間組有10 601例547 [5·2%]未返回隨訪問卷），與晨間組相比，可能導致該組不良事件發生率被低估。
第四，本研究沒有進行基於類的次分析;鑒於不同類別的抗高血壓藥物影響的不同神經激素通路，不同抗高血壓藥物的心血管結局可能存在一定程度的變時性變化，儘管不易明顯。
儘管如此，TIME研究根據一項精心設計和良好進行的試驗，提供了相當有力的證據，證明給予抗高血壓藥物的時間不太可能影響心血管結局。
展望未來
研究下一步往什麼方向？
儘管在處理相互衝突的研究以產生更可靠的證據時，元分析方法通常是合理的，但由於圍繞Hygia和MAPEC研究的結果和進行的擔憂，這種方法在這種情況下可能並不合適。
因此，在進行任何此類進一步分析之前，研究人員應等待正在進行的BedMed（NCT02990663）和BedMed-Frail（NCT04054648）試驗的結果，這些試驗旨在解決抗高血壓藥物對心血管結局的變時作用。
此外，還需要進行試驗來評估不同類別的抗高血壓藥物對心血管結局的變時作用。
總之，TIME研究證明無論是在早上還是晚上服用抗高血壓藥物對心血管結局的影響都一致，與Hygia和MAPEC試驗的結果相反。
TIME的研究表明，抗高血壓藥物的給葯時間應該是患者和臨床醫生之間的共同決策過程，該過程考慮了每個患者的生活方式和情況，以最大限度地提高依從性，同時等待進一步的試驗以確認抗高血壓藥物對心血管結局沒有優先的變時性作用。
參考文獻
1. Mills KT, Stefanescu A, He J. The global epidemiology of hypertension. Nat Rev Nephrol 2020; 16: 223–37.
2. Gheorghe A, Griffiths U, Murphy A, Legido-Quigley H, Lamptey P, Perel P. The economic burden of cardiovascular disease and hypertension in low[1]and middle-income countries: a systematic review. BMC Public Health 2018; 18: 975.
3. Sharma T, Mathur P, Mehta JL. Daytime or nighttime administration of antihypertensive medications? Am J Hypertens 2020; 33: 987–89.
4. Kario K. Nocturnal hypertension: new technology and evidence. Hypertension 2018; 71: 997–1009.
5. Hermida RC, Ayala DE, Mojón A, Fernández JR. Influence of circadian time of hypertension treatment on cardiovascular risk: results of the MAPEC study. Chronobiol Int 2010; 27: 1629–51.
6. Hermida RC, Crespo JJ, Domínguez-Sardiña M, et al. Bedtime hypertension treatment improves cardiovascular risk reduction: the Hygia Chronotherapy Trial. Eur Heart J 2020; 41: 4565–76.
7. Turgeon RD, Althouse AD, Cohen JB, et al. Lowering nighttime blood pressure with bedtime dosing of antihypertensive medications: controversies in hypertension - con side of the argument. Hypertension 2021; 78: 871–78.
8. Lemmer B, Middeke M. A commentary on the Spanish hypertension studies MAPEC and HYGIA. Chronobiol Int 2020; 37: 728–30.
9. Mackenzie IS, Rogers A, Poulter NR, et al. Cardiovascular outcomes in adults with hypertension with evening versus morning dosing of usual antihypertensives in the UK (TIME study): a prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint clinical trial. Lancet 2022; published online Oct 11. https://doi.org/ S0140-6736(22)01786-X
