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【导读】γ干扰素（IFN-γ）是激活细胞免疫反应所必需的细胞因子，在癌症免疫监视和免疫检查点阻断疗法的临床成功中发挥着至关重要的作用。
2025年3月18日，中山大学的研究团队在期刊《Cell Reports》上发表了题为“AGO2 mediates immunotherapy failure via suppressing tumor IFN-gamma response-dependent CD8+ T cell immunity”的研究论文。
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00216-5
在这项研究中，团队发现小RNA引导的基因调控的关键介质Argonaute 2 (AGO2) 与肿瘤对IFN-γ的反应性和免疫疗法的疗效成反比。在临床前癌症模型中，用BCI-137抑制AGO2或用miR-1246的抗粒体靶向miR-1246，可使肿瘤细胞对IFN-γ重新敏感，从而增强CD8+T细胞的募集、活化和细胞毒性，最终提高免疫疗法的疗效。
01 研究背景
Argonaute 2（AGO2）是Argonaute家族的重要成员，它作为微RNA（miRNA）传感器，能对miRNA池的动态变化迅速做出反应，并靶向下游mRNA，发挥不同的作用。例如，转化生长因子β（TGF-β）可促进以miR-23a为中心的抗炎miRNA池的形成，而miR-23a可通过AGO2介导的BLIMP-1 mRNA降解抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的活性。相反，白细胞介素-2（IL-2）会促进以miR-139和miR-150为主的促炎症miRNA网络，从而增强CTL的功能。这些研究结果表明，AGO2是免疫反应的关键调节因子，其具体作用取决于miRNA池在不同刺激下的组成。
图形摘要
02 用AGO2进行干预可协同提高癌症免疫疗法的疗效
研究人员发现，PD-1抗体与BCI-137联合使用能产生更好的治疗效果，三种小鼠模型的肿瘤体积都有所缩小。与此相应，联合治疗增加了CD8 T细胞浸润，并提高了浸润的CD8 T细胞效应分子的表达。这种用法还确保了存活时间的延长，但不会导致小鼠体重减轻。此外，antagomiR-1246也获得了一致的结果。上述数据表明，AGO2是增强抗肿瘤免疫和免疫疗法的潜在靶点。
AGO2干预协同提高癌症免疫治疗疗效。
03 总结
1. AGO2的作用机制 ：
AGO2通过稳定PTPN6 mRNA来抑制肿瘤细胞对IFN-γ信号通路的反应，破坏CD8 T细胞功能与IFN-γ信号通路之间的正反馈回路；
IFN-γ依赖性miR-1246表达的上调对AGO2介导的PTPN6 mRNA稳定至关重要。
2. AGO2与免疫逃逸的关系 ：
AGO2被发现促进免疫逃逸，且是参与癌症内源性CTL逃逸的核心基因，研究揭示了肿瘤细胞中AGO2和STAT1激活之间的联系；
具有高AGO2表达的肿瘤细胞可能通过AGO2-PTPN6-STAT1负反馈调节抑制自身对IFN-γ的反应，从而导致免疫逃避。
3. AGO2 的广泛影响及未来研究方向 ：
AGO2在调节癌细胞的宏观转录和翻译模式中起关键作用，可能影响各种免疫过程，其在肿瘤细胞中的敲除（KO）可能间接调节肿瘤微环境；
建议使用单细胞RNA测序或质谱流式细胞术等高维技术对AGO2 KO后的整体免疫景观进行全面分析，以更好地理解AGO2在塑造肿瘤-免疫相互之间的功作用。
参考资料：
1.de Miguel, M. ∙ Calvo, E.
Clinical Challenges of Immune Checkpoint Inhibitors
7523. 2020; 38:326-333
2.Topalian, S.L. ∙ Forde, P.M. ∙ Emens, L.A. ...
Neoadjuvant immune checkpoint blockade: A window of opportunity to advance cancer immunotherapy
Cancer Cell. 2023; 7523:1551-1566
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