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长江后浪推前浪，一山更有一山高，估计很多熟悉HER2阳性乳腺癌靶向治疗的读者，最近几年也有着和奇点糕一样的感想。本以为单抗类靶向药就很优秀了，但新一代抗体偶联药物（ADC）的表现，完全刷新了大家的认知。
而现在最抢眼的HER2-ADC，肯定是德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan, 即T-DXd/DS-8201），它不仅把HER2阳性乳腺癌靶向治疗的范围进一步扩大，还在其它HER2阳性实体瘤中连战连捷，今年也已经正式获批进入国内。
今天在《柳叶刀》上，又发表了德曲妥珠单抗用于晚期HER2阳性乳腺癌后线治疗的关键临床III期研究——DESTINY-Breast02结果，该研究显示，对于已接受过恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗的患者，德曲妥珠单抗较医生选择的治疗方法，可显著延长中位无进展生存期（PFS），使疾病进展或死亡风险下降64%[1]！
论文首页截图
顾名思义，DESTINY-Breast02是德曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌治疗中的第二项关键临床研究，与此前的DESTINY-Breast01研究患者人群一致，那项研究中长达16.4个月的中位PFS，正是德曲妥珠单抗的“华丽首秀”[2]。
不过作为一项临床II期单臂研究，DESTINY-Breast01研究并未设置对照组，德曲妥珠单抗在晚期三线治疗阶段的获益，仍需更大样本的随机对照临床研究（RCT）进一步验证，为此才有了本次验证性的DESTINY-Breast02研究。
本次研究纳入的患者仍是传统意义上的HER2阳性晚期乳腺癌（IHC 3+，或IHC 2+且ISH+），德曲妥珠单抗的对照组则是“医生选择的治疗方法”，即既往临床的标准三线治疗方案——卡培他滨+曲妥珠单抗/拉帕替尼。
共有608例患者入组DESTINY-Breast02研究，按2:1比例分入德曲妥珠单抗组或对照组，主要终点为经盲法独立中央审查委员会（BICR）评估的PFS，总生存期（OS）则为次要终点。
研究设计图
不久前的圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上，DESTINY-Breast02研究结果作为大会重要成果之一进行了报告，本次正式登上《柳叶刀》的疗效和安全性结果（德曲妥珠单抗组中位随访时间21.5个月，对照组为18.6个月）显示：
在主要终点方面，德曲妥珠单抗治疗组患者的中位PFS为17.8个月，而对照组仅为6.9个月，两组患者的12个月PFS率分别为62.3%和27.2%，24个月PFS率则为42.2%和13.9%，德曲妥珠单抗治疗使患者的疾病进展或死亡风险显著下降了64%（HR=0.36），表现出巨大的疗效优势。
PFS曲线图
同时，德曲妥珠单抗也表现出了显著延长中位OS的治疗获益：两组患者中位OS分别为39.2和26.5个月，24个月OS率为65.9%对54.3%，德曲妥珠单抗能使患者死亡风险显著下降34%（HR=0.66, 95% CI: 0.50-0.86, P=0.0021）。
此外，在客观缓解率（ORR，70%对21%）、中位缓解持续时间（DoR，19.6个月对8.3个月），中位PFS2（35.8个月对15.8个月）等关键次要终点和探索性终点方面，德曲妥珠单抗也都实现了完胜。
而安全性数据方面，虽然德曲妥珠单抗组的≥3级治疗后不良事件（TEAEs）发生率稍高（53%对44%），但考虑到患者使用德曲妥珠单抗的中位时间更长（11.3个月对4.5个月），德曲妥珠单抗按药物暴露时间计算的TEAEs和≥3级TEAEs发生率实际更低，严重间质性肺炎（5级）发生率也低于DESTINY-Breast01研究。
研究安全性数据汇总
总而言之，DESTINY-Breast02研究让德曲妥珠单抗进一步站稳脚跟，即将成为HER2阳性乳腺癌三线治疗的新标准，同在SABCS大会上公布的DESTINY-Breast03研究阳性结果，则让德曲妥珠单抗成功跻身二线治疗；相信随着DESTINY系列研究的不断推进，德曲妥珠单抗还会一步步绽放，成为靶向治疗“最靓的仔”~
参考文献：
[1]André F, Hee Park Y, Kim S-B, et al. Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician's choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2023.
[2]Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(7): 610-621.
本文作者丨谭硕
