编译 | Qi
今年1月，马里兰大学医学中心的一个团队首次将猪心脏移植到活人体内，这位57岁的名叫Bennett的男子成为了历史上第一个接受经过基因编辑猪心脏移植手术的人类。然而，由于移植器官携带猪疱疹病毒，新心脏仅帮他多维持了8周生命，但对于“异种移植的动物器官”而言，这8周却具有划时代的意义。
在Bennett手术几个月后，不同研究小组分别独立报告了将猪肾以及猪心合法移植到脑死亡个体身上的相关研究。越来越多的美国研究团队在向FDA申请继续开展异种移植的正式临床试验，来自数百只狒狒的数据表明它们在接受猪器官后能存活长达三年，研究人员认为需要进行临床试验来确认诸如使用哪种猪的最佳类型以及如何确保动物不携带感染等问题，“我认为我们需要向前迈出一步”，澳大利亚悉尼大学的外科医生Wayne Hawthorne说道。然而，不得不考虑的是Bennett的死亡让公众对于这一话题产生了前所未有的关注，同时也伴随着恐惧。
其实早在1960年人们已经开始在人类身上测试黑猩猩和狒狒的器官，但收效甚微。在上世纪90年代初期，猪器官面临一个重要问题是“免疫排斥”。突破点是马萨诸塞州总医院的移植外科医生David Cooper发现人类和其他灵长类动物的免疫系统主要对猪细胞表面的一种糖分子（称为 α-Gal）起反应，如果对其进行基因突变就能延长在人体内的存活时间。直到2010年，CRISPR–Cas9的出现“催化”了这一领域的发展，不仅可以更轻松地修改参与α-Gal产生的基因，还可以修改许多其他可能有助于人体耐受猪器官的基因，Bennett的移植猪心脏就包含了10种基因编辑。
人类研究才刚刚开始，每项基因修饰都专门在非人类灵长类动物中进行了测试和优化，目前尚不清楚哪些改造对于人体移植来说至关重要。尽管人和非人灵长动物存在差异，但FDA还是要求研究团队提供更多关于猪器官在非人类灵长类动物中的表现的数据。“这就像说一种药物表明它可以在人类身上发挥我们想要的作用，但在猴子身上却不行——但我们还是要在猴子身上测试一下，”Cooper说。“这样做完全不合逻辑。”目前，移植到脑死亡的人体内可以提供一个中间步骤。纽约大学的外科医生Robert Montgomery领导了今年植入猪肾脏的团队之一，他计划在申请涉及活人的临床试验之前，对脑死亡患者进行更多的移植手术，因为在活人身上进行试验将是确定移植后几个月身体是否排斥器官的最佳方法。
除了心脏、肾脏外，Hawthorne认为，包括产胰岛素胰岛细胞在内的多种组织可能根本不会引发太多免疫反应，只需要一组更简单的基因修饰可能就足够了。他的团队设计了一系列用于胰岛细胞生产的猪，这些猪缺乏α-Gal，并含有两个抑制人类免疫反应的额外基因。6月，他的团队报告移植的胰岛治愈了五只狒狒的糖尿病，这些狒狒在不需要胰岛素或免疫抑制药物的情况下存活了将近两年。Hawthorne 现在正计划在患有导致血糖急剧下降的严重1型糖尿病患者身上进行猪胰岛细胞的临床试验。
除了免疫排斥的问题，监管机构对这项技术最大的担忧之一是猪身上是否存在传染性疾病。此外，还有内源性逆转录病毒 (PERV)，即嵌入猪基因组中的病毒元件。这些不是从环境中获取的，而是遗传的病毒DNA片段。它们对猪无害，但是否可以从器官跳入人体细胞对人体有害仍有争论。哈佛医学院的Church和Yang创立了eGenesis，将用于异种移植的CRISPR技术商业化，其中一只猕猴的肾脏移植自一头敲除数十种PERV的猪，已经存活了将近一年。尽管如此，仍有科学家认为还可能存在未知的有害病原体。
图1. 生物技术公司eGenesis对动物胰岛细胞进行改造
FDA建议，为最大限度地降低公共健康风险，只将猪器官移植到那些别无选择且其生活质量将通过手术显着改善的人身上。此外，他们还制定了对患者进行长期监测的政策，并禁止拥有猪器官的人献血，因为存在疾病传播的风险。Bennett 的心脏被发现含有猪巨细胞病毒，马里兰大学医学中心的研究员指出没有证据表明该病毒损害了心脏，而且他们确信该病毒没有传播到Bennett身体的其他部位。尽管如此，仍然无法确定是否是该病毒引起Bennett死亡。
Bennett的死亡不是结束，这种努力如果成功，可能会把许多将在等待器官捐献期间死亡的患者解救出来。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/d41586-022-03794-2
制版人：十一
