「Nature子刊」中南大学湘雅医院刘勇团队等发现了增强肿瘤疫苗反应的潜在机制

2022年10月14日17:41:22 科学 1556

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作者：Mia

导读：TGF-β信号是CD8⁺T细胞分化为组织驻留记忆T细胞(T_RM)的必要信号。尽管肿瘤微环境中更高频率的CD8⁺T_RM细胞与更好的预后相关，但阻断TGF-β通常会改善预后而非恶化。

2022年10月13日，中南大学湘雅医院刘勇团队与德克萨斯大学Zhang Nu团队在Nature Communications上发表了题为“TGF-β-dependent lymphoid tissue residency of stem-like T cells limits response to tumor vaccine”的研究论文。该研究揭示了T_RM和干细胞样T细胞之间的联系，T_RM抑制了干细胞样T细胞的迁移和效应分化，导致抗肿瘤免疫减弱。

https://www.nature.com/articles/s41467-022-33768-x#Sec1

研究背景

持续暴露于抗原(如肿瘤抗原)可诱导T细胞衰竭，降低效应功能。耗尽的CD8⁺T细胞是异质性的，而较少耗尽的子集具有干细胞样特征。这些干细胞样CD8⁺T细胞表达转录因子TCF-1 (T细胞因子-1)，并在慢性抗原暴露过程中维持CD8⁺反应。重要的是，这些干细胞样CD8⁺T细胞对免疫检查点封锁疗法有反应，且与肿瘤疫苗的疗效相关。然而，控制这些干细胞样T细胞的维持、分化和迁移的信号尚不完全清楚。

转化生长因子β (TGF-β)通常被认为是一种免疫抑制因子。阻断TGF-β信号通路已被证实可通过靶向肿瘤基质区室或CD4⁺T细胞介导的血管重构促进肿瘤控制。此外，系统阻断TGF-β与肿瘤疫苗或PD-1/PD-L1阻断协同作用，促进小鼠模型CD8⁺T细胞应答。由于大多数关于TGF-β在CD8⁺T细胞上的研究都没有结合干细胞样T细胞的知识，因此重新研究TGF-β在肿瘤特异性CD8⁺T细胞，尤其是干细胞样CD8⁺T细胞上的作用是至关重要的。

组织驻留记忆T细胞(T_RM)是一种独特的记忆T细胞群，它与血液循环分离，并以自我持续的方式维持。T_RM最初是在急性感染模型中发现的，现已被确定为组织特异性免疫的重要组成部分。令人惊讶的是，最近的研究表明，慢性病毒感染后产生的干细胞样CD8⁺T细胞具有与T_RM相似的特性，即多局限于次级淋巴器官（如脾脏和淋巴结）和非循环。

然而，仍不清楚在肿瘤免疫环境中是否存在类似的情况。从前对肿瘤特异性CD8⁺T细胞的绝大多数研究都集中于肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)上。尽管癌症免疫周期模型被广泛接受，但淋巴器官中的肿瘤特异性CD8⁺T细胞很大程度上未得到重视。众所周知，TGF-β信号传导至CD8⁺T细胞对急性感染后T_RM的分化和维持至关重要。在肿瘤免疫中，T_RM样信号通常与TILs控制肿瘤的能力呈正相关。TGF-β促进T_RM, T_RM限制肿瘤生长，TGF-β阻断提高肿瘤控制，但如何充分协调这些信息仍是一个谜团。

研究概述

本研究证明了肿瘤引流淋巴结TDLNs作为肿瘤特异性干细胞样CD8⁺T细胞驻留的储存库发挥作用。研究人员使用小鼠黑色素瘤模型发现，在肿瘤引流淋巴结(TDLN)中，而非在肿瘤本身中，干细胞样CD8⁺T细胞以TGF-β和肿瘤抗原依赖的方式分化为T_RMs。

T细胞特异性TGF-β受体条件敲除小鼠中，CD8⁺T细胞对肿瘤疫苗的应答明显增强

小鼠在接种黑素瘤特异性表位疫苗后，大多数肿瘤特异性CD8⁺T细胞保持干细胞样状态，但有一部分细胞失去T_RM状态，分化为TDLN中的CX3CR1+效应CD8⁺T细胞，随后迁移到肿瘤中。TGF-β信号的中断改变了这些发育过程的动力学，最终改善了效应因子CD8⁺T细胞向肿瘤的迁移。

研究结果还强调了TDLNs在肿瘤免疫治疗中的两个独特特征：(1)TDLNs作为宿主干细胞样T细胞的储存库。(2)TDLNs作为限制干细胞样T细胞活性迁移/分化的陷阱。与肿瘤环境相似，研究人员先前证实了在慢性病毒感染期间，TGF-β促进淋巴滤泡内的干样CD8⁺T细胞的滞留。因此，TGF-β依赖的淋巴组织驻留程序不是肿瘤特异性的，可能代表了Tcf-1⁺CD8⁺T细胞的一个普遍特征。

研究总结

综上所述，接种肿瘤疫苗后，TDLN干细胞样T细胞从TGF-β依赖的TRM分化过程过渡到抗肿瘤迁移效应因子的发展过程，而靶向TGF-β阻断可促进这一转变。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-33768-x#Sec1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。