“我从事化学研究的方式就如年幼时捕鱼那样，为了兴奋、发现、和冒险，为了在未知的海洋中去捕捉最难以寻觅的鱼。”
——K. Barry Sharpless教授
昨日，美国Scripps研究所的K. Barry Sharpless教授，与丹麦哥本哈根大学的Morten Meldal教授因为在点击化学（click chemistry）研究中做出的卓越贡献，与斯坦福大学的Carolyn R. Bertozzi教授共同摘得诺贝尔化学奖的桂冠。Sharpless教授在2001年就曾经因为在不对称催化氧化反应方面的突出贡献获得诺贝尔化学奖，如今21年后再次获奖，也让他成为诺贝尔奖历史上第二位两次摘得诺贝尔化学奖的科学家。在今天的这篇文章里，药明康德内容团队将和大家一道走近这位新晋诺奖得主，了解他的生平与研究。
▲今年的诺贝尔化学奖得主Carolyn R. Bertozzi教授（左）、Morten Meldal教授（中）和K. Barry Sharpless教授（右）（图片来源：诺贝尔奖官网）
从捕鱼到化学
Sharpless教授小时候，大部分夏天的时光在新泽西的海岸度过。他的父母在那里有一座别墅，年幼的Sharpless最喜欢在亲戚家的捕鱼船上工作，成了叔叔雇的“童工”。大多数渔民看重的是捕捉到鱼的数量和大小，而Sharpless则更看重抓到的鱼是不是罕见。没有什么比从水里捞上来一条以前没见过的神秘生物更令人兴奋了！
Sharpless教授回顾道，他的第一个实验室是新泽西的马纳斯泉河（Manasquan River），然后是大西洋。他捕鱼的经历也塑造了以后进行化学研究的态度，从好奇心出发，追逐最难的目标。
▲年幼的Sharpless热衷于捕鱼（图片来源：参考资料[6]）
Sharpless在达特茅斯学院（Dartmouth College）攻读学士学位的时候就显示出了在化学方面的天赋，他在有机化学课程里是135名学生中的第一名。那时候，化合物的储藏室可以说学生可以随便进，对于Sharpless来说，元素周期表就好像大海。“像我这样的人，如果有机会进入实验室，会让我们彻底爱上这一行。”Sharpless回顾道，“我可以记住储藏室里所有化合物，它们的气味、味道。”他的导师Tom Spencer教授欣赏他的才华，建议他在毕业之后到自己的导师，斯坦福大学的E. E. van Tamelen教授那里做研究生。正是在Tamelen教授的实验室里，Sharpless找到了他作为化学家想要捕捉的“第一条鱼”。
元素周期表如同海洋，催化剂就是那条最难捕捉到的鱼
在斯坦福大学，Sharpless对发现新的化学反应产生了浓厚的兴趣。对酶催化反应的研究让他对生物催化的选择性惊叹不已，然而作为化学家来说，使用酶来进行化合物转化的难度却也让他郁闷不已。为了能够发现能够让其它化学家使用的新化学反应，他开始使用简单金属复合物来开发催化剂。
在斯坦福大学，Sharpless也遇到了未来的妻子Jan Dueser女士（后来的Jan Sharpless）。Sharpless表示，她的支持是自己成功的重要原因之一，点击化学名称的由来也有Jan Dueser女士的一份功劳。
▲Sharpless夫妇（图片来源：参考资料[4]）
1969年，Sharpless来到麻省理工学院（MIT）攻读博士后，学习酶学，并且随后成为MIT的助理教授。随后的时间里，他专注于开发进行不对称环氧化反应的方法，这种反应能够生成具有特定手性的包含氧原子的化合物。手性分子虽然有完全一样的分子式，但是像我们的左手和右手一样，三维结构呈镜像对称，正好相反（见下图）。借用左手和右手的概念，科学家们也用左手构型和右手构型来区分这两种不同的结构。
图片来源：!Original:UnknownVector: -- πϵρήλιο, Public domain, via Wikimedia Commons
在生成化合物的化学反应中，催化剂具有重要的功能。它们能够显著提高化学反应的速度。人体中最常见的催化剂就是蛋白酶，它们在所有生物体中存在，驱动着生命必需的化学反应。很多蛋白酶的特点是只会催化生成具有一种手性构型的化合物。借鉴大自然形成的这种“不对称催化”能力，Sharpless教授也开始寻找和设计能进行“不对称催化”的催化剂。
经过多年的努力，他的团队发现利用钛化合物和手性配体，可以完成环氧化反应的“不对称催化”。为了证明这一反应的用途，他的团队合成了一种能够吸引雌性吉普赛飞蛾的手性信息素。他们的实验非常成功，以至于实验室的团队成员因为衣服上残留的化合物，招来了野外大量吉普赛飞蛾的“攻击”。在这一领域的突破性贡献也让Sharpless教授在2001年获得了诺贝尔化学奖。
将分子模块简单连接在一起的点击化学
1990年，Sharpless教授来到Scripps研究所。在不对称催化领域获得成功之后，他的研究兴趣开始向其它方向转移，其中的一个重要理念就是，构建像乐高积木一样的分子构件，这些构件中包含像安全带搭扣一样的分子基团，只要这两种基团相遇，就可以像搭扣一样“click”（咔嗒）一声将两种分子共价连接在一起。
▲Barry Sharpless教授与Morten Meldal教授奠定了一类全新化学形式的基础——点击化学，它能让分子模块快速、高效地拼在一起。Carolyn Bertozzi教授的工作将点击化学推进到了一个全新的领域，并将其应用到了生命体中，她的生物正交反应能在不干扰细胞正常化学的情况下发生（图片来源：参考资料[8]）
2001年在知名期刊Angewandte Chemie International Edition上发表的论文中，Sharpless教授和同事们写道：“考察自然界的分子，表明相比碳-碳键，自然界更喜欢碳-杂原子键。无论是核酸、蛋白质、还是多糖，都是由小型分子通过碳-杂原子键拼接起来的，而这些小型分子的总数量仅在35个左右。如果人类能将这套法则学到手，就能快速并可靠地合成大量有用的分子……”
在2002年，Sharpless教授的团队发现，使用Cu(I)催化剂，可以在室温条件下和水溶液中完成此前需要在高温条件下进行的Huisgen环化反应。这一反应简称为CuAAC。
▲早在2015年，Sharpless教授就曾在药明康德学术研讨会上介绍点击化学
这种反应具有广泛的应用价值，因为它门可以可靠地在不同系统中将两个分子偶联在一起。生物化学家可以将荧光分子连接在蛋白上，抗体偶联药物的设计可以利用点击化学将毒性药物连接在抗体的特定位置… 目前，点击反应已在药物研发、功能材料、超分子自组装、化学生物学等诸多领域得到广泛的应用。
简单而有用的化学
在Sharpless教授首次获得诺贝尔化学奖时的演讲稿中，他提到引导他化学研究方向的指南针，除了“在未知的海洋中去捕捉最难以寻觅的鱼”，还有家庭教育灌输的实用主义理念。他说，在化学领域，“优雅”、“聪明”、“创新”常常是用来形容新化学反应的褒义词，而在他心中，最重要的词是“有用”（useful）。从化学反应的角度来讲，有用意味着用途广泛、容易进行、而且能够对容易获得的原材料进行重要的转化。Sharpless教授用不对称氧化反应和点击化学，诠释了引导他化学研究生涯的“指南针”，也带来了造福全世界的化学工具。两度摘取诺贝尔化学奖的桂冠，也同样是对他在化学中贡献的最好褒奖。
参考资料：
[1] Searching for new reactivity. Retrieved October 5, 2022, from https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/sharpless-lecture.pdf
[2] From Curiosity to Click Chemistry: K. Barry Sharpless Forges His Own Way. Retrieved October 5, 2022, from https://www.scripps.edu/newsandviews/e_20111107/sharpless.html
[3] Three scientists win chemistry Nobel Prize for developing ‘click’ and ‘bioorthogonal’ chemistry. Retrieved October 5, 2022, from https://www.statnews.com/2022/10/05/nobel-prize-chemistry-2022/
[4] 2019 Priestley Medalist K. Barry Sharpless works magic in the world of molecules. Retrieved October 5, 2022, from https://cen.acs.org/people/awards/2019-Priestley-Medalist-K-Barry-Sharpless-works-magic-in-the-world-of-molecules/97/i13
[5] A cautionary tale from the past. Retrieved October 5, 2022, from https://news.mit.edu/1992/safety-0311
[6] K. Barry Sharpless Biographical. Retrieved October 5, 2022, from https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/sharpless/biographical/
[7] Nobel Prize Laureate Professor Barry Sharpless Visits WuXi. Retrieved October 5, 2022, from https://wxpress.wuxiapptec.com/nobel-prize-laureate-professor-barry-sharpless-visits-wuxi/
[8] The Nobel Prize in Chemistry 2022, Retrieved October 5, 2022, from https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/press-chemistry2022.pdf
