近日，美国乔治亚大学（University of Georgia）Eric M. Ferreira课题组发展了一种新颖的Cr(III)催化剂，在光催化下成功实现了吲哚和烯基重氮试剂的(3+2)环加成反应，实现了一系列官能团化吡咯啉化合物的合成。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
近些年，光氧化还原催化已成为构建化学键的重要方法。这类反应源于光引发下产生的激发态物种，随后通过单电子转移产生高活性中间体而后进行转化。目前，化学家们拥有众多的金属或非金属光催化剂，它们由于各自具有不同的激发态还原电位而显示出不同的反应活性。这些活性物种可以通过电子转移来催化多种类型的反应，如原子转移、交叉偶联和环加成等。尽管目前化学家们已经开发出很多光催化剂，但当反应遇到限制时，仍然需要对其进行改进。最近，Eric M. Ferreira课题组报道了烯烃和烯基重氮物种的（3+2）环加成反应（Figure 1a）。此反应通过Cr或者Ru催化氧化富电子烯烃开始的。作者希望可以利用此类光催化环加成反应实现杂环（如吲哚）的合成。实现这一转化的重要挑战是其必须需要经历去芳香化过程。而其中可能会涉及一个潜在的亲核试剂加成途径可以避免再次芳构化过程的发生。在之前开创性的报道中，Nicewicz课题组实现了在N-亲核试剂或重氮乙酸酯对芳烃自由基阳离子加成后的再次芳构化过程（Figure 1b）。Gryko课题组实现了光氧化还原催化吲哚与α-重氮酯的C2-烷基化反应（Figure 1c）。尽管利用光催化通过能量转移实现分子内和分子间的去芳构化环加成反应已经有所报道，但是通过电子转移实现金属-光催化的去芳构化环加成过程还是很少见的。最近，美国乔治亚大学Eric M. Ferreira课题组发展了新颖的Cr(III)催化剂，在光催化下成功实现了吲哚和烯基重氮试剂的(3+2)环加成反应，实现了一系列官能团化吡咯啉化合物的合成。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者首先选用5-溴吲哚3a和乙烯基重氮乙酸乙酯4a作为模板底物进行反应探索。通过条件筛选作者发现：1）苯甲酰氯实现可以高效实现吲哚的后续酰基化过程；2）尽管使用Cr或Ru光催化剂可以以良好的区域选择性和非对映选择性实现产物5的合成，但是和富电子烯烃的环加成反应相比产率较低；3）其它的有机或无机光催化剂并没有得到更好的反应效果（Figure 2a）。随后，作者设想酰基化试剂有可能使催化剂活性增强。当作者将光催化剂加入到BzCl中并引发，发现其紫外-可见吸收发生明显的改变。这表明反应中催化剂成分可能已经发生了改变（Figure 2b）。
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虽然在自由基阳离子环加成反应中[Cr(Ph2phen)3](BF4)3的活性比[Ru(bpz)3](PF6)2要低，作者认为通过对催化剂的改造可以提高其反应活性。作者发现当在苯基的对位引入甲氧基时可以得到一个红移的，吸光度更高的Cr络合物1b（[Cr(PMP2phen)3](BF4)3）（Figure 3a）。当利用1b作为光催化剂时，可以使产物5的产率提高至75%。随后，作者使用TrocCl作为酰基化试剂，并通过提高酰基化试剂和NaHCO3的量可以以高至95%的产率得到5（Figure 3b）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者对此去芳构化环加成反应的底物适用范围进行了探索（Scheme 1）。实验结果表明，反应可以兼容卤素、酯基、硅醚、氰基、硝基等多种官能团。并且C4-C7位取代的吲哚均能顺利反应（5j-l）。此外，不同取代的烯基重氮化物也均具有良好的兼容性。值得注意的是，基于酰基吡唑的烯基重氮试剂也可以顺利实现此(3+2)环加成反应（5x, 64% yield）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者分别对此环加成反应体系的各个反应参数进行了详细评估。当在体系中加入自由基捕获剂TEMPO时，反应得到了有效抑制，说明此反应包含自由基中间体（Table 1）。
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实现C2和（或）C3取代的吲哚的环加成过程通常具有一定的挑战性，而上述反应体系并不能很好的兼容。于是作者通过对不同酰基化试剂进行筛选，发现在不需要碱存在的条件下，使用戊甲酸酐8作为酰基化试剂可以以86%的产率得到N-甲酰化环加成产物7（Scheme 2）。
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接下来，作者利用8作为酰基化试剂对一系列C2和（或）C3取代的吲哚的底物适用性进行了探索，证明了新发展的体系具有良好的兼容性（Scheme 3）。
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为了深入探索反应机理，作者进行了一系列控制实验（Scheme 4），并得出以下结论：1）实现此环化过程必须要使用N-H吲哚（Scheme 4a）；2）共轭二烯10的加入并不影响此环化过程，可能是由于缺少能量转移途径（Scheme 4b）；3）竞争实验表明较易被氧化的吲哚优先参与反应。并且由于烯基重氮物种4a的还原电位比吲哚要高，因此烯基重氮物种的光催化氧化过程是不太可能的（Scheme 4c）。
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基于上述实验结果以及文献报道，作者提出了可能的反应机理（Figure 4）：首先激发态的Cr(III)氧化吲哚形成自由基阳离子3+•；而由于3+•的C3具有很强的自由基特征，因此其可以与烯基重氮化物结合得到中间体11；随后通过关环以及被Cr(II)或吲哚底物还原得到吲哚啉物种13；最后通过酰基化得到产物5。相比于Davies课题组报道的类似铑催化中间体的(3+2)环加成过程（J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 440），此转化具有更好的区域选择性。主要是由于此反应完全由吲哚自由基阳离子中间体3+•诱导来实现选择性控制。
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此外，另外一些实验证据也可以证明此转化涉及单电子转移机理。由于TEMPO对反应活性有所抑制（Table 1，entry 16）说明了反应中涉及自由基物种。Stern-Volmer淬灭实验表明吲哚3a的浓度与Cr络合物激发态的发射信号之间存在很强的线性关系（Figure 5）。与此同时，烯基重氮化物4a的浓度变化并没有影响Cr络合物的发射信号。这些光物理实验进一步验证了由电子转移引发的反应机理。
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最后，作者对合成出的吲哚啉产物5a进行了多样合成转化，其中包括三氯乙氧基酰基（Troc）的脱除（14）、芳基溴部分与硼试剂的偶联（15a,b）、烯丙位氧化（16）、还原（17, 18）以及[3+2]环加成（19, 20）等转化过程，从而进一步证明了该反应的实用性（Scheme 5）。
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总结
美国乔治亚大学Eric M. Ferreira课题组发展了新颖的[Cr(PMP2phen)3](BF4)3催化剂，在光催化下成功实现了吲哚和烯基重氮试剂的(3+2)环加成反应，实现了一系列官能团化吡咯啉化合物的合成。此反应具有良好的底物适用性和官能团兼容性
