专家精讲妇科肿瘤基因检测新进展

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分子检测在肿瘤治疗的重要性日益凸显。PARPi维持治疗给卵巢癌患者带来了56个月的无进展生存期（PFS），但其一线治疗依赖于BRCA/HRD检测。在其他的妇科肿瘤中，新的生物标志物探索也为治疗指明了方向。

2022年中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会、第十九届全国妇科肿瘤学术大会于2022年9月15日-18日线上召开。在遗传咨询专场会议上，来自中国医学科学院北京协和医院的吴鸣教授为我们带来《妇科肿瘤基因检测的新进展》的专题报告。

目前已知的DNA损伤应答与修复机制有8种，其中，同源重组修复（HRR）通路变异与多种癌症发生相关。

HRR是一种精准度极高的DNA双链断裂修复方式。当HRR通路变异时，就会引起同源重组缺陷（HRD），导致基因不稳定，从而导致各种癌症的发生。

在临床上，肿瘤新辅助化疗前后肿瘤样本的HRD检测比例也是大家比较关心的话题。肿瘤化疗后，会出现部分肿瘤消失，甚至有些患者能获得完全缓解（CR），在这个时候如何去做基因检测？

2022年SGO会议有篇壁报（139.5）对比肿瘤不同化疗缓解评分（CRS），不同病理类型的卵巢癌样本的HRD分数进行研究。

研究发现：

①在CRS评分2-3的切除样本中，HRD检测失败率较高，CRS评分为1的样本2-3倍，活检样本的3倍；

②在不同病理亚型的卵巢癌患者中，HRD检测均可行；

③具有某些特征的患者HRD比例较高，例如高级别浆液性癌、癌肉瘤、CRS2-3等。

吴鸣教授表示：考虑到新辅助化疗后，CRS2-3的样本，有较高可能肿瘤占比较低，导致HRD检测失败。因此建议在新辅助化疗前进行穿刺送检。同理不建议送检腹水等细胞学样本。

众所周知，Ki67可反映肿瘤细胞的增殖活性，在一定程度上反映恶性程度。2022 欧洲肿瘤内科学会年会 （ESMO）会议公布了一篇摘要（NO.590），这篇研究发现，Ki67表达水平与BRCAwt 铂敏感复发（PSR）卵巢癌患者使用PARPi维持治疗相关.。

研究发现：

①高Ki67表达的患者采用PARPi疗效更好；

②Ki67高表达的患者生存更好。

2022 美国妇科肿瘤学会年会（SGO）科学全体会议Ⅱ发布了一篇文章（#102）关于循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测卵巢癌PARP抑制剂耐药情况的研究。本研究是通过利用连续循环肿瘤DNA（ctDNA）监测进行PARP抑制剂响应预测的效果。

ctDNA监测PARP抑制剂治疗前、后基因变化：

研究发现：

在PARPi治疗前、后突变基因会发生变化，包括HRD相关基因、细胞周期相关基因、治疗后特定基因。

BRCA回复突变示意图：

众所周知BRCA回复突变是使用PARPi过程中产生耐药的重要原因。

研究发现：

① 总体肿瘤突变负荷增加，包括调节细胞周期的基因；

② 通过ct-DNA可以识别BRCA回复突变；

③ 对于PARPi进展患者，连续收集监测ct-DNA可以为个性化治疗提供有用的线索。

循环肿瘤DNA（ct-DNA）检测是一种液体活检方式，可通过外周血获得。ctDNA可反映当下患者的情况，持续监测病情。而组织样本基因检测只能反应患者当时手术的情况，不能反映患者当下的情况。

2022 ESMO会议上发布一篇摘要（NO.588）关于ct-DNA检测在卵巢癌预后的价值的研究。

研究结果发现组织和血液检测的一致性为91.1%。有1例患者为ct-DNA阳性但组织检测为阴性，6例患者组织阳性但学院ct-DNA为阴性；在化疗后六个月仍有ct-DNA残留的患者预后差。

研究发现：

ct-DNA检测可用于卵巢癌预后评估。

如果ct-DNA在治疗过程中监测突变基因转阴性（蓝色曲线），预后最好；如果ct-DNA监测结果持续阳性（红色曲线），预后最差；如果ct-DNA阴性转阳性（绿色曲线）预后也会变差。

2022 SGO会议的LBA专场的一篇关于低级别浆液性癌（LGSOC）的基因组图谱及其对临床临床结局的影响的文章（#246）。

此篇文章作者之前用一代测序检测低级别浆液性癌（LGSOC），研究发现LGSOC存在MAPK信号通路突变，此突变率高达50%，其中最常见的是KRAS突变，其预后极好（中位OS=106.8个月）。该研究者通过NGS对LGSOC的基因组图谱进一步研究，研究结果和一代测序的研究结果一致。

研究结果：

结果显示：有MAPK通路突变（红色曲线）患者的中位PFS及中位OS均大于无MAPK通路突变（蓝色曲线）患者的中位PFS及中位OS。

本篇文章研究结论：

①携带MAPK通路突变的LGSOC患者具有显著的PFS和OS获益；

②年龄<35岁的女性预后比年龄≥35岁的女性差；

③肿瘤无MAPK突变的女性，预后相对差，需要更好的治疗方法。

2022 SGO科学全体会议上分享了一篇PPP2R1A功能缺失突变与免疫检查点抑制剂治疗卵巢透明细胞癌额外获益相关的研究（#365）。

研究发现，PPP2R1A突变的卵巢透明细胞癌患者（红色虚线）的总生存期（OS）长于无PPP2R1A突变的卵巢透明细胞癌患者（蓝色曲线）的OS。结果说明PPP2R1A突变的患者能从免疫治疗中显著获益。

左图：在ARID1A突变的基础上，PPP2R1A突变（红色虚线）患者的OS长于无PPP2R1A突变（蓝色曲线）患者，具有显著统计学差异；右图：在无PPP2R1A突变基础上，ARID1A突变（红色虚线）患者的OS与无ARID1A突变（蓝色曲线）患者的OS均较短。

结果表明：PPP2R1A突变对生存的影响与卵巢透明细胞癌中常见的ARID1A突变无关，只要存在PPP2R1A突变，患者均能从免疫抑制剂治疗中显著获益。

左图：接受免疫疗法中，PPP2R1A突变（红色曲线）的OS明显长于无PPP2R1A突变（蓝色曲线）的OS；右图：接受其他疗法，PPP2R1A突变（红色曲线）的OS明显与无PPP2R1A突变（蓝色曲线）的OS均较短。

结果表明：在接受免疫检查点阻断剂（ICB）治疗的其他癌种中，PPP2R1A突变同样与生存期延长有关。接受其他疗法，无论是否存在PPP2R1A突变患者均无法获益。

本篇文章研究结论：

①功能缺失性PPP2R1A突变与卵巢透明细胞癌（OCCC）患者接受ICB治疗的额外获益相关；

②相比ARID1A，PPP2R1A更适合作为ICB治疗获益的生物标记物，它有可能是新型治疗靶点；

③在治疗过程中，首次进展后可能再次出现缓解。

本文来源：医学界病理频道

本文作者：洪美玲

审核专家：董林教授 中国医学科学院肿瘤医院

责任编辑：Sweet

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