2025 年诺贝尔生理学或医学奖，授予了玛丽·e·布伦科（mary e. brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（fred ramsdell）和坂口志文（shimon sakaguchi）。
这三位科学家的研究揭示了一个免疫系统中至关重要的机制——外周免疫耐受，它让我们的免疫系统懂得不要误伤自己。
一、从鳞屑小鼠到foxp3：免疫平衡的分子开端
20世纪中期，一种被称为“鳞屑”（scurfy）的小鼠因全身严重炎症和早期死亡引起关注。玛丽·布伦科与弗雷德·拉姆斯德尔正是在这种小鼠中发现了导致病变的关键基因——foxp3，并通过克隆与转基因验证证明，它是调节性t细胞（treg）发育的核心因子[1]。
展示从1949年“scurfy小鼠”到foxp3基因克隆的关键事件
他们的研究表明，foxp3基因突变会破坏treg细胞的分化与功能，使免疫系统失去自我抑制能力，从而引发严重的自身免疫反应。通过恢复正常的foxp3表达，小鼠的免疫异常得以纠正[1]。这项成果不仅揭示了免疫失衡的分子根源，也为理解人类自身免疫性疾病提供了模型。
与他们几乎同时，坂口志文在研究正常小鼠时发现，健康个体体内存在一类cd4⁺cd25⁺t细胞，能够抑制过度的免疫反应。进一步研究证实，这类细胞正是依赖foxp3维持功能的treg细胞[2]。
自此，免疫学界确认了免疫系统存在一套主动刹车的机制。
二、调节性t细胞的功能与意义
坂口志文及其同事随后系统性地阐明了treg细胞的作用机制。他们通过体外抑制实验，证明这类细胞能抑制效应性t细胞的增殖与分化，从而防止免疫反应的过度放大[2]。
这种功能依赖于foxp3驱动的转录调控网络，也依赖于细胞表面高水平的il-2受体α链（cd25）表达，使其在竞争有限的白细胞介素-2（il-2）时占据优势。
正因为这一特性，treg细胞在维持免疫稳态、预防自身免疫病和控制慢性炎症中起着核心作用。它们像一个协调系统，确保免疫攻击在完成任务后能及时停下。这一发现为免疫学提供了平衡的概念框架：免疫反应不仅需要激活，还必须具备自我约束的能力。
三、低剂量il-2疗法：从分子机理到临床探索
在foxp3与treg机制被揭示后，研究者开始思考如何通过外源信号恢复这条耐受通路。il-2正是关键线索。它曾被广泛用于癌症的高剂量免疫治疗，以激活细胞毒性t细胞和nk细胞。然而后续研究发现，低剂量il-2可以选择性促进treg细胞的扩增，从而抑制自身免疫反应[3]。
il-2剂量-依赖性机制——高剂量激活效应t/nk细胞、低剂量选择性扩增treg
这类治疗思路的核心在于剂量差异。高剂量il-2刺激效应细胞，增强免疫攻击；低剂量il-2则激活高亲和力受体的treg细胞，恢复免疫耐受。
在临床上，这种方法已经在多种疾病中得到验证[3]：
系统性红斑狼疮患者接受低剂量il-2治疗后，体内treg数量显著增加，部分患者抗体水平下降，皮疹和关节疼痛减轻；
1型糖尿病患者的胰岛功能得到一定程度维持；
类风湿关节炎患者在治疗后炎症指标下降、晨僵缓解。
il-2治疗系统性红斑狼疮（sle）患者的实验设计、treg数量变化、疾病活动评分及皮肤免疫细胞成像
这些变化意味着，低剂量il-2不仅能缓解症状，还可能延缓疾病进展。与传统的免疫抑制剂不同，这种疗法并不会全面削弱免疫系统，而是通过恢复“自我调节”机制来实现平衡，副作用更轻，长期使用的安全性更高。
进一步的研究揭示，这种疗法还能诱导treg细胞分化出具有不同迁移能力的亚群：
例如在红斑狼疮患者中，低剂量il-2诱导的皮肤归巢型treg能进入病变部位，与内皮细胞形成紧密接触，帮助局部炎症恢复平衡[4]。
这一发现提示，未来有望针对不同器官炎症设计更精准的il-2给药方案，使治疗更具个体化。
四、免疫平衡的另一面：从耐受到过度激活
当免疫耐受被破坏或抑制过度时，另一类问题便会出现。以免疫检查点抑制剂为代表的癌症免疫疗法，虽然能激活免疫系统攻击肿瘤，却可能引发免疫相关不良事件。这些反应往往源于treg功能被削弱或失衡，使免疫系统重新攻击自身组织[5]。
pd-1、pd-l1、ctla-4、lag-3等免疫检查点的机制示意图
因此，如何在治疗中保持激活与耐受的平衡，成为当前免疫医学的重要课题。treg研究提供了思路：治疗不仅要关注如何增强免疫力，更要理解身体维持自我约束的机制。这一视角的转变，是本次诺贝尔奖成果带来的深远启示。
玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔找到了foxp3这把“锁”，坂口志文揭示了持钥匙的细胞。三位科学家的研究让人类第一次在分子与细胞层面理解了免疫系统的自我约束逻辑。
此后，从低剂量il-2治疗到免疫副反应防控，科学家们持续在实践中扩展这一发现的价值。
参考文献：
[1] brunkow m.e., ramsdell f., ziegler s.f. foxp3 and scurfy: how it all began. nat rev immunol., 2014.
[2] sakaguchi s. regulatory t cells: history and perspectives. methods mol biol., 2011.
[3] zhang r., zhao y., chen x., et al. low-dose il-2 therapy in autoimmune diseases: an update review. int rev immunol., 2023.
[4] raeber m.e., caspar d.p., zurbuchen y., et al. interleukin-2 immunotherapy reveals human regulatory t cell subsets with distinct functional and tissue-homing characteristics. immunity., 2024.
[5] yin q., wu l., han l., et al. immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors: a review. front immunol., 2023.
